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纳米级造影剂在超声分子显像与靶向治疗中的研究进展 徐丽荣 陆永萍（审校）（通讯作者） （昆明医科大学第四附属医院云南省第二人民医院超声科 云南昆明 650021） 【摘要】随着纳米技术与分子成像技术的迅速发展，造影剂进入了纳米时代， 近年来出现了多种纳米级造影剂，较常规微米造影剂凸显出独特的优势，木文就 纳米级造影剂的研究现状、应用进展、存在问题展开综述。 【关键词】纳米技术 分子成像技术靶向治疗 超声显影 微泡 【中图分类号】R319 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752 （2013） 30-0354-02 近年来，随着牛物纳米技术的迅猛发展，超声微泡类造影剂在超声分子 成像技术与靶向技术的应用取得了许多研究成果。而常规超声造影剂为微米级微 泡，不能透过血管壁，只能在血管内发牛血池内显影⑴，这使得超声分子成像 研究受到了一定的限制。因此，寻找更高效和更强穿透力的理想靶向造影剂成为 超声显像领域最为重要的研究方向。而纳米级造影剂的出现和开发应用将推进超 声分子显像技术和靶向治疗进一步发展。 一、纳米级造影剂的特性和优势 纳米级造影剂是指粒径在纳米尺度（lt;1000nm）范围的造影剂。纳米 级超声造影剂主要由两部分组成：内核成分和成膜材料，因制作成分的不同而具 有不同的特性。（1）纳米级氟烷乳剂造影剂的内核成分为氟烷液体，因此具有表 面张力小，穿透性及稳定性强的特点，有望成为一种功能多样化的造影剂。（2） 纳米级氟烷类造影剂，核心成分氟烷在常温状态下为气态，因此与氟烷乳剂造影 剂相比，其背向散射回声相对较强，但提高了增强效果。（3）纳米级脂质体造影 剂用脂类物质如：磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）及胆固 醇等按不同比例处理后而成，可有较好的散射特性及稳定性。 纳米级微泡不仅具有微米级微泡的特点，同时还具有更多更独特的优势: （1）粒径小，可自由通过血管内皮间隙，在一定程度上能逃逸内皮系统（RES） 的识别[2],同吋稳定性强，可在血液循环中存留更长的吋间[3],有利于实验和 治疗的有效进行；（2）具有极强的穿透力，可以在某些器官血管区外渗，通透性 的增加和滞留效应（EPR）使得其在该区域被动积聚，呈现器官累积现象；（3） 研究表明，疾病（肿瘤）状态下，血管内皮间隙可允许直径小于700nm的颗粒 通过[4],这为纳米级造影剂应用于血管外靶组织成像，实现病变组织的特异性 成像提供了理论依据。 二、 纳米级造影剂在超声分子显象技术中的应用与优势 相较于传统超声造影而言，纳米级造影剂高度符合超声分子显像对理想 造影剂的要求，而被逐渐应用于特异性的超声分子成像。 目前报道最多的纳米级造影剂是液态氟烷纳米粒、乳粒，其靶向性优于 普通微泡。Lanza等⑸应用连接生物素的液态氟烷纳米粒靶向显像带有亲和素的 硝基纤维膜（30-50MHZ探测）在体外实验中，其增强效果达到66dBo使用靶向 纤维素的氟烷纳米乳剂对血栓显像（7.5MHz探测）在体外实验中的结果显示， 血栓影像得到明显特异性增强。 另一类纳米级脂质体造影剂具有散射特性，其内部不含气体，Demons 等⑹在脂质体上连接纤维蛋H素原抗体或细胞间粘附分子抗体，靶向显示小猪 体内动脉粥样斑块和血栓，结果显示，连接纤维蛋白素原抗体靶向的脂质体使得 粥样斑块的纤维成分部分和血栓的显影明显增强，而连接细胞间粘附分子抗体靶 向的脂质体明显增强了早期粥样斑块的显影。 三、 纳米级造影剂在靶向治疗中的应用 1、肿瘤的早期诊断与治疗 肿瘤是超声诊断的主要适应症，因此研制出对肿瘤细胞自身特异性抗原 的靶向造影剂，从而实现对肿瘤细胞的特异性分子成像具有重要意义。粒径 lt;700nm的纳米颗粒可穿过肿瘤新生血管孔径，进入周围的肿瘤组织中积聚成 像，进而实现肿瘤早期的特异性诊断和靶向治疗。 靶向纳米脂质超声微泡主要通过以下几种机制实现肿瘤治疗：（1）诱导 肿瘤细胞凋亡：当微泡积聚到靶组织区时，超声的空化效应使微泡破裂迅速释放 积聚的能量，其产生的机械效应直接损伤肿瘤细胞，细胞膜通透性增加，线粒体 肿胀，从而引起细胞凋亡。（2）介导肿瘤微血管栓塞导致肿瘤缺血坏死:血管微 生物效应证实，低频超声辐射下的超声造影剂会损伤血管内皮表面⑺，受损内 皮细胞激活内源性和外源性凝血，诱发微血管内血栓形成并引起栓塞，导致局部 肿瘤缺血坏死。（3）介导抗肿瘤药物的运输:通过微泡携带抗肿瘤药物到达靶区， 在一定剂量的超声辐射下破坏微泡，产生的休克波使细胞产生声孔，由于靶区的 细胞间隙变大，有利于携带有抗肿瘤药物的纳米级微泡造影剂进入靶组织。 2、介导肿瘤的靶向治疗 通过在纳米级微泡上构建特异性识别肿瘤细胞的配体，使得微泡运输抗 肿瘤药物具有靶向性。大量的整合素，粘附分子受体，生长因子受体在肿