03-1-药物的杂质检查.pptVIP

第三章 药物的杂质检查（1） 杨晖 河南科技大学医学院 学习要求 1. 掌握 药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。 2. 熟悉 药物中杂质检查方法。 3. 了解 热分析的基本原理及其在杂质研究中的应用。 主要内容 第一节 药物的杂质与限量概述 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法 第一节 药物的杂质与限量概述 一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量 一、药物的杂质与纯度 什么是药物的杂质？ 在药物的生产和贮藏过程中，常常会将一些杂质引入到药物中而使药物的纯度受到影响。 ChP：任何影响药物纯度的物质都称为杂质。 药物中的杂质无治疗作用、或者影响药物的稳定性和疗效、甚至损害人们的健康。 因此，必须对药物中的杂质进行检查，以保证药品质量和临床用药安全有效。 同时为生产过程的药品质量管理提供依据。 药物的纯度（Purities of drugs）指药物的纯净程度。 如果药物中杂质超过规定的限度，有可能使得药物的外观、物理常数等发生明显改变，影响药物的稳定性和疗效，甚至引起毒副作用。 所以，药物必须保持一定的纯度。 药物的纯度检查也可称为杂质检查。 但在检查项中，除杂质检查外，往往还有对某种制剂项下的相关检查，作为该种剂型必须的要求。 对药物的纯度要求不是一成不变的，相对来说，现在药物的研究越来越要求明确和了解药物杂质的种类和结构，以及这些杂质是否存在某种活性或者一定的毒性等。 国内在一类新药方面的研究较少，相对于杂质的研究也较少。仿制药中往往不需要对额外的杂质进行分析和检验。 杂质在药物中是很难避免的。 若做到“眼里不揉沙子”是很难的，需要很高成本。 纯度越高，成本越大。 综合成本与疗效之间的平衡，只要这些杂质不影响主要药物的疗效，或者造成明显的副作用，可以允许部份杂质存在。 化学试剂的纯度与临床用药的纯度不能相互混淆。 化学试剂不考虑杂质的生理作用和毒副作用，只是从可能引起的化学变化对使用的影响来限定。 药物纯度主要是从用药安全、有效和对药物稳定性的影响考虑。 化学试剂不能用来代替药品使用。 例如： 硫酸钡 化学试剂规格对可溶性钡盐不做检查 药用规格的硫酸钡则要做酸溶性钡盐、重金属、砷盐等检查，若存在可溶性钡盐则会导致医疗事故。 二、药物杂质的来源 了解药物中杂质的来源，可以有针对性地制定药物中杂质的检查项目和检查方法。 杂质的来源主要有两个： （一）生产过程中引入的杂质 （二）贮藏过程引入的杂质 药物在制剂过程中，也可能产生新的杂质。如肾上腺素在制剂过程中，可能产生杂质肾上腺素磺酸。 在药物的生产过程中，有些试剂、溶剂若不能完全除去，也会引入有关杂质。提取或纯化后残留溶剂也是杂质的一部分。 某些顺反异构体的存在也有可能是杂质。因此对于纯的单体化合物的研究近年来也是热点。不同的晶形也可能导致副作用的产生。 此外，在生产中所用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都有可能使得产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等杂质。 因此，实行GMP和GSP对于保证质量非常重要。 《药品生产质量管理规范》（GMP） 《药品经营质量管理规范》（GSP） 三、药物杂质的分类 药物中的杂质多种多样，其分类方法也有多种： （1）按来源：分为一般杂质和特殊杂质。 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等； 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，也常称为有关物质，这类杂质随药物的不同而不同，但某一类药物的特殊杂质有可能相似。 按来源的不同，还可将杂质分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解杂质、从反应物及试剂中混入的其他外来杂质等。 （2）按毒性分类：毒性杂质和信号杂质。 毒性杂质：如重金属、砷盐，要严格控制。 信号杂质：一般无毒，含量多少可反映药物的纯度情况。如果含量过多，提示该药的生产工艺或生产控制有问题。如氯化物、硫酸盐等。 （3）按化学类别和特性分为：无机杂质、有机杂质及残留溶剂。 无机杂质可能来源于生产过程，如反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属。无机盐、助滤剂、活性炭等，一般是已知的和确定的。 由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并反映生产工艺本身的情况，所以了解无机杂质的情况对于评价工艺有重要意义。 有机杂质主要包括合成中未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等。 有机杂质又可分为特定杂