验证的实施与管理.pptVIP

2003-01-09 测试状态 静态测试： 洁净区空气净化系统已处于正常运行状态，设备已安装，无生产人员的情况下测试。 动态测试： 洁净区已处于正常生产状态下进行的测试 测试方法 采样口的位置：离地面0.8M 采样管必须保持清洁、无渗漏 设定参数： 1立方英尺/分钟或1立方米/分钟 采样次数3次 测试条件 温度：18-26℃ 湿度：45-65% 压差：不同级别的洁净区之间的压差大于5Pa，高洁净区对相邻低洁净区呈相对正压 测试时间 单向流：空气净化系统正常运行时间不少于10分钟后进行测试 非单向流：空气净化系统正常运行时间不少于30分钟后进行测试 最少采样点数 2 4 16 ≥40-100 2 2 8 ≥20-40 2 2 4 ≥10-20 2 2 2-3 10 10万级 1万级 100级 洁净级别 面积 M2 采样注意事项 确认压差达到要求 单向流：采样口应正对气流方向 非单向流：采样管应向上 应避开回风口 测试人员应在采样口的下风侧 结果判定 每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限 全部采样点平均粒子浓度的95%置信上限低于或等于规定的级别界限，即UCL≤级别界限 洁净区微生物的测试 浮游菌的测试 沉降菌的测试 浮游菌测试 测试使用的仪器、设备和培养基 浮游菌采集器 培养条 培养基 恒温培养箱(温度计需定期检定) 测试方法 设定采样体积，开启采样器进行采样 采样结束后，将培养条置于恒温培养箱中，至少培养48小时 菌落计数 最少采样点数目 -- 2 1 4 4 16 ≥40-100 -- 2 1 2 3 8 ≥20-40 -- 2 1 2 2 4 ≥10-20 -- 2 1 2 1 2-3 10 监测 验证 监测 验证 监测 验证 10万级 1万级 100级 洁净度级别 面积 M2 采样点设置 对每个100级洁净操作区域(如层流罩、层流工作台)，可在离药物敞口处30cm设测点，每班一次 对每个10000级洁净工作区域(如药物开口工作区)可在工作层面处设测点，每班一次 采样点位置 工作区测点位置离地0.8-1.5M 送风口测点位置离送风面30cm左右 可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点 沉降菌的测试 所用的仪器和设备 培养皿90mm×15mm硼硅酸玻璃培养皿 培养基 恒温培养箱 高压灭菌锅 测试方法 打开培养皿，使培养基表面暴露30分钟，再将培养皿盖盖上后倒置 在30-35℃培养箱中培养至少48小时 菌落计数 最少采样点数： 同浮游菌 采样点位置： 同浮游菌 压差测试 使用压差计测定，查明洁净室和相邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。这一测定应在风量测定后进行 结果判定：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差5Pa 洁净室(区)与室外大气的静压差10Pa 无菌灌装工艺验证 无菌的概念 只能是一个相对的概念 绝对无菌在药品生产中既不现实，也无法证实 无菌灌装产品的无菌相对标准 WHO规定： 允许染菌率为0.1%，连续3批通过3000批培养基灌装工艺验证。 标准的可验证性 样本数与无菌检查方法的关系 99.8% 6000 WHO的GMP对培养基灌装要求 95.2% 3000 EP、CP无菌复检最大样本数 3.9% 40 EP、CP无菌检查最大样本数 2.0% 20 市场抽检复检要求的样本数 1.2% 12 市场抽检要求的样本数 0.6% 6 0.2% 2 备注 检出批带菌概率 样本数 评价 要获得95%的可信度，无菌检查的样本数高达3000 现行的各国药典规定的样本数可信度极低 无菌灌装产品工艺验证中“培养基灌装法”产生的必要性 无菌检查仍有其积极作用 百万分之一污染率作为无菌灌装产品的未来目的 * 验证的实施与管理 FDA关于验证的定义 建立文件证明以提供高度保证一个特定的工艺制造的产品能持续地符合预定的规格标准和质量发属性。 ISO关于验证的定义 通过对客观证据的检查和规范来确认为达到特定目的的特定要求得到了满足。 EU指南中验证的定义 任何用于制造和控制药品的程序、工艺、设备、物料、活动或系统应当经验证以提供文件证据保证相关活动符合GMP的原则。 中国GMP验证的定义 验证是指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的、有文件证明的一系列活动。 通过验证，可以使所有的过程包括生产环境、工艺、设施、设备及原材料都处于受控状态，使生产出来的成品符合质量标准的机率达到最大程度。 验证的好处 减少开发时间，提高生产能力 减少不合格品和返工 减少中间产品和最终成品检测 更少的投诉 更快的工艺失