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难治性白血病治疗策略 王国江朱英势韩艳玲 (辽宁铁煤集团总医院血液科112700) 【中图分类号】R55 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752 (2014) 05-0224-02 目前约60%?80%的成人急性白血病(含AML和ALL)或诱导治疗无效，或 获得缓解后早晚仍要复发，最终难免死亡，这类病例称难治、复发急性白血病。 难治性急性白血病的诊断标准 1.1难治性AML： Hiddemaann等(1990)：① 诱导缓解治疗无效；② 首次CR(CR1)6? 12个月内复发；③CR6?12个月内复发，原诱导方案再治无效；④两次或两 次以上复发。 Estey等(1996)：①诱导治疗2个疗程不缓解；② 首次CR1期小于 12个月；③两次以上复发，再诱导治疗无效。 GIMEMA-EORTC 协作组(1996)：①绝对耐药(absolute resistance): 诱导治疗第1疗程的第28天，骨髓幼稚细胞比例仍超过诊断时的50%；②低增 牛性耐药(hypoplastic blastic resistanve):化疗后骨髓抑制，但恢复时骨髓幼稚细胞 比例超过诊断时的50%；③髓外白血病案持续存在；④诱导化疗第1个疗程骨 髓幼稚细胞比例小于诊断时的50%,但第2个疗程后仍不缓解。 1.1.4Vioani等(1994)：造血干细胞移植后复发，再诱导治疗后无效。 1.2难治性ALL: 1.2.1难治性ALL诊断标准为具备下列诸项之1项或多项⑴:①高白细胞 性ALL,诊断时外周血白血病计数＞100xl09/L;②急性淋巴细胞白血病用标准方案 诱导化疗2个疗程未获得完全缓解(CR)；③完全缓解后6个月复发，复发后经 正规诱导化疗失败；④多次复发。 1.2.2常规一线化疗方案（以VCR、Pred为基础）治疗，不能达到CR。 一线方案治疗第14天，骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%o 白血病耐药 难治性白血病的根本原因（就是白血病细胞本身而言）是白血病细胞耐药。 急性白血病耐药大概分两类，既药理学耐药（通常称多耐药）和生物学耐药（通 常称再生耐药）。 2.1药理学耐药：多耐药（Multidrug Resistance）是白血病细胞对化学结构、 作用机制不同的药物产生广泛的交叉耐药。 2.1.1多耐药的机制： 药物转运：主要涉及P糖蛋白（P?gp）、多耐药相关蛋白（MRP）、非耐 药相关蛋白（LRP）。 药物代谢：与谷胱甘肽?S转移酶（GSTs）有关。 药物靶：拓扑异构酶，尤其是TopolL DNA修复：恢复（reversion）、切除、耐受，切除及恢复最重要。 细胞识别DNA损伤:与肿瘤细胞转录因子（如C?FOS、C?JUN、AP-1等） 的表达有关。 细胞死亡基因与MRD：与bcl-2. C-MYC p53等基因有关。 2.1.2主要耐药逆转剂：多为高度脂溶性、非细胞毒性药物，通过与细胞毒 药物竞争P-gp结合点位，是细胞内细胞毒药物浓度提高。 CSA和PSC883（CSD）类似物：S前确实有效的逆转剂。 2.1.4其他克服耐药途径： 新蔥环类药Molfomycin:细胞对药物的摄入增加、排泄减少，与其防治 P-gp泵功能发生，提高细胞通透性有关。 脂质体的使用：达到和维持有效血药浓度，降低毒性。 序贯应用非细胞毒（细胞生长抑制剂）和细胞毒性药物：前者使耐药细 胞继续增殖，而非肿瘤细胞停止增殖，后者（应是不易耐药的，即非P?gp作用 底物的药物）再杀死增殖细胞。 2.2再生耐药： 2.2.1肿瘤细胞再生耐药的特点： 对化疗药物敏感，可被大量杀死，达到骨髓抑制。 增值速度快。 处于增值状态的比例高。 从增值池中消失速度慢。 对生长刺激因子或抑制因子敏感性高。 肿瘤细胞或其微环境中的细胞能产生细胞因了。 2.2.2克服再生耐药的方法： 个体化、大量化疗。 在两个疗程中间使用非细胞毒性药物，以减慢肿瘤细胞的再生速度：13- 顺式维甲酸和alpha;-干扰素。 传统的频繁的化疗方法，不太成功。 难治性白血病的治疗 3.1难治性AML的治疗： 3.1.1非交叉耐药化疗方案的应用： 以AraC为基础的化疗方案：不同剂量的AraC联合其他药物（蔥环类、 拓扑异构酶抑制剂等）,可取得25%?70%的CR率,但无病生存一般小于6个月, 绝大多数挽救方法属此类。 难治性白血病的疗效（AraC为基础的方案） Saito K等：比较不同方案，认为MTZ+不同剂量AraCplusmn;VP16对难 治性AML,效果较好。一线治疗无效者及早该用二线方案，或在一线治疗中采用 强烈治疗。 AraC的细胞毒性机制是剂量依赖性的，增加剂量有改善疗效，但有人认为， IDAML的治疗（0.5-lg/m2^J注3小吋）已足够，无需更大。 Kern等：AraClg/m2可提