降低重组腺相关病毒载体免疫反应的策略.pdfVIP

网络出版时间：2017-10-18 13:50:17 网络出版地址：/kcms/detail/11.1865.r1350.002.html 第34卷第 1期 病 毒 学 报 Vol.34 No.1 2018年1月 CHINESE JOURNAL OF VIROLOGY January2018 降低重组腺相关病毒载体免疫反应的策略 1,2 1,2,3* 邓樑钧 ，邱飞 （1.华侨大学 分子药物研究院，泉州 362021；2.华侨大学 生物医学学院，泉州 362021；3.分子药物教 育部工程研究中心，泉州 362021） 摘要：重组腺相关病毒(Recombinantadeno-associatedvirus,rAAV)载体在基因治疗研究中应用广泛，但可能引发机体 产生免疫反应，限制了其在基因治疗领域的临床应用，如何降低rAAV载体的免疫反应已经成为基因治疗领域的研 究重点之一。本文从对rAAV载体的选择和对患者免疫抑制调控两个方面介绍降低rAAV载体免疫反应的策略。 关键词：基因治疗；重组腺相关病毒(rAAV)载体；免疫反应；衣壳蛋白 中图分类号：R373.9 文献标识码：A 文章编号：1000-8721(2018)01 基因治疗是指通过适宜的方式将具有治疗作用 但是，因人体内免疫系统会对病毒载体进行免疫清 的基因导入到靶细胞以发挥治疗作用。自1990年首 除，导致病毒载体不能重复给药，大大限制了其在临 例重症联合免疫缺陷综合症的基因治疗成功实施以 床的应用。因此，降低病毒载体对于人体产生的免 来，给人们对于肿瘤、单基因遗传病、传染性疾病等 疫反应，成为了利用病毒载体进行基因治疗所需解 疾病的治愈带来了重要启发，但基因治疗的发展却 决的问题。 屡遭挫折。在1999年基因治疗领域遭受到重大挫 近年来，随着病毒载体在基因治疗方面的进一 折，当时18岁的Gelsinger在接受了高剂量的腺病毒 步研究，用于基因治疗的病毒载体所引起的免疫反 基因药物治疗后，产生大量免疫响应介导的器官衰 应主要有以下两方面：病毒载体外壳蛋白和目的基 竭，不幸身亡，之后数年间基因治疗药物的监管变得 [2] 因表达产物 。但由于目的基因的不可改变性，应对 [1] 非常小心 ，这对基因治疗的前景蒙上了阴影。随着 病毒载体所引起的免疫反应策略，主要是降低病毒 对病毒载体的深入研究，逐渐取得令人惊喜的成就： [3] 载体外壳蛋白所引起的免疫反应 。目前，主要对患 2003年10月，我国第一个基因治疗 类新药——重 者自身的免疫抑制和对病毒载体优化选择这两方 组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生，Gendicine） 面，来考虑降低病毒载体造成的免疫反应。 获批上市，这也是全球第一个批准上市的肿瘤治疗 源于非致病的野生型腺相关病毒的重组腺相关 商品化药物；2012年，荷兰UniQure公司以1型重组 病毒(Recombinantadeno-associatedvirus,rAAV)载体 腺相关病毒为载体的用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引 是目前基因治疗研究中常用的、非常有前景的载体 起的严重肌肉疾病的基因药物Glybera，获得欧盟审 [4]