原料药制备工艺研究和常见问题分析.ppt

中间体控制的研究 6、中间体的再精制 一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究，但是对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。 中间体控制的研究 7、技术审评要点： 一般来说重点关注关键中间体的质量，一般中间体的定性控制方法，以及新结构中间体的结构确证等问题。 四、工艺的优化、放大 1、 目的、意义 工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。 工艺的优化、放大 2、中试放大的主要任务： （1）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。 （2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准。 （3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。 工艺的优化、放大 （4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。 （5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法。 （6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。 （7）提出“三废”的处理方案。 （8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。 工艺的优化、放大 3、注意点： 原料药的工艺优化过程是一个动态的过程。 工艺的优化、放大 4、技术审评要点： 1、重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，以及这些变化对产品质量的影响程度。 2、工艺的可行性与真实性 五、工艺数据的积累和分析 1、意义 （1）为工业化生产提供数据支持。 （2）同时为质量研究提供充分的信息支持。 工艺数据的积累和分析 2、数据的积累是贯穿药物研发的整个过程 工艺数据的积累和分析 3、数据积累应考虑的内容 对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。 工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。参考试样 工艺数据的积累和分析 4、技术审评要点： （1）数据的完整性 （2）数据的充分性 六、杂质分析 1、目的与意义 （1）提示杂质产生的来源。 （2）指导原料药工艺完善的研究。 （3）指导质量研究与标准的建立。 杂质分析 2、应考虑的要点 起始原料引入的杂质 副产物（异构体等） 副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质 杂质分析 （1）起始原料引入的杂质 如：在合成洛美利嗪时，起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（4-氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二类以上的有机溶剂，因此在质量研究中应考察甲苯、乙腈的残留研究。 如：合成头孢氨苄时，终产物中的△异构体是由起始原料7-ADCA中残留的△2异构体引入。 杂质分析 （2）、副产物（异构体等） 如：在苯环上的取代反应，不同位置的取代，可以产生不同的杂质，会对终产品的质量产生影响。 如：α－甲基环己酮、三聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行Mannich反应时，会产生杂质2，需要对其进行研究。 杂质分析 如：在头胞的合成中，如果采用先7位酰化后3位取代的合成途径，在制备过程中7-ACA环内的双键发生重排，则会产生△2异构体，因此需要控制反应从而控制△2异构体。 如：盐酸舍曲林的合成： 杂质分析 （3）、溶剂、试剂、中间体残留 杂质分析 （4）痕迹量的催化剂 如：Ag、Hg的使用； Pd－C的使用。 杂质分析 (5)无机杂质 如： 硫酸盐 卤化物 杂质分析 3、技术审评要点： （1）杂质分析的充分性 （2）对质量研究的提示 七、产品的精制 1、目的、意义 （1）不同的精制方法可能产生不同质量的产品。 （2）精制方法的稳定可行是产品质量一致性的保证。 产品的精制 2、