癌症是正常细胞由于基因突变造成异常增殖所引起的疾-透景生命.PDFVIP

基因是“源”，肺癌诊断需从源头抓起！ 癌症是正常细胞由于基因突变造成异常增殖所引起的疾病，从本质上说是一种基因病。有约 10~15%的癌症是遗传造成的，其中乳腺癌、胃肠道癌症的遗传性因素占重要作用。世界卫 生组织指出，40% 以上的癌症是可以预防的。从癌症的源头入手，基因检测和筛查是癌症防 控的重要手段。 DNA 甲基化是表观遗传学研究的一个重要方面，DNA 修饰以启动子区域CpG 岛甲基化最为 常见。越来越多证据表明DNA 的甲基化修饰与恶性肿瘤的发生密切相关。早在2005 年，德 国海涅大学的Schmiemann V 等在肺癌患者中发现APC 、p16 （INK4a）及RASSF1A 等基因的 甲基化状态异常，并首次提出利用甲基化检测进行肺癌早期诊断。随后，由于MS-PCR 为代 表的检测技术发展，后续的研究陆续发现DAPK 、DLEC1、SHOX2、hMLH1、CADM1、CALCA 等基因的甲基化状态与肺癌发生有密切联系。 人矮小同源盒基因SHOX2(Short Stature Homobox 2)是同源盒基因家族的一员，位于人3 号染 色体长臂(3q25.32）上，其在胚胎时期的表达调控与器官发育密切相关。SHOX2 基因的甲基 化异常与肺癌具有密切关系，Berend Schmidt 等[1]对肺癌患者肺泡灌洗液 （BALF）中的癌细 胞进行重甲基特异性甲基化实验分析，表明 SHOX2 甲基化能帮助鉴别肺部的良性疾病和恶 性肿瘤，其特异性可达95 ％，敏感性为68 ％，且SHOX2 甲基化对诊断肺鳞癌和小细胞肺癌 (SCLC)更敏感，敏感性分别为82 ％和97 ％，此外，Dietrich 等[2]及Kneip 等[3]的研究也都得 出了类似的结果，基于SHOX2 基因，德国Epigenomics 公司开发了第一款肺癌基因甲基化检 测试剂盒——Epi proLung。 RASSF1A 是同样位于3 号染色体(3p21.3）上的一种抑癌基因，其同样与肺癌尤其是小细胞肺 癌的发生密切相关，Huang 等人[4]检索了Pubmed、Web of science、ProQest、Medline 等数 据库获得15 篇文献，对RASSF1A 超甲基化与肺癌患病风险进行大数据分析，证实两者之间 的显著相关性。平均43.75% 的肺癌病人有 RASSF1A 基因的超甲基化，其中 1 篇文献[5]中肺 癌病人的 RASSF1A 甲基化检出率达94.44%，4 篇文献[5-8] 中肺癌RASSF1A 甲基化检出率达 80% 以上。Wang 等[9]同样用大数据分析RASSF1A 基因甲基化与肺癌预后的关系，结果显示 RASSF1A 基因的甲基化是肺癌预后差的独立因素。 SHOX2 与RASSF1A 搭配联合检测，任一基因检出甲基化即定义为样本甲基化检测阳性，两 基因同时未检出甲基化则定义样本甲基化检出阴性，为可进一步提高诊断的灵敏度和特异 性，目前商品化的试剂盒已经上市（Lung-Me，上海透景）。上海交通大学附属胸科医院、 浙江大学医学院附属邵逸夫医院、郑州大学第一附属医院针对该产品的临床验证实验显示， 甲基化检测肺癌的灵敏度和特异性分别达78.5% 和 87.0% 。Zhang 等人[10]的研究中，灵敏 度和特异性分别达81.0%和97.4%，尤其对I 期的肺癌患者有极高的检出率，为85.7% ；而细 胞学对肺癌的敏感度仅68.3%，对I 期患者的检出仅46.4% 。张毅敏等[11]同样对580 例患者 的BLAF 样本的SHOX2 和RASSF1A 基因的甲基化状态进行检测，敏感性和特异性分别是 74.3%和87.1%，特异性与细胞学无显著差异，而敏感性显著高于细胞学的44.7% 。 DNA 甲基化与肿瘤的发生密切相关，其在细胞生长、细胞分化、细胞周期控制、DNA 修复、 血管生成和侵袭,在人类肿瘤发生中发挥重要作用。DNA 甲基化检测相比于传统的肿瘤标志 物和细胞学检测，都展现出更好的灵敏度。同时在肿瘤的发生发展过程中, 由于CpG 岛的局 部高度甲基化是癌变的“源头”，早于细胞恶性增生，因此甲基化的检测可以更早的用于肿 瘤发生的诊断。随着肿瘤遗传学和检测技术的不断发展，肿瘤的早期诊断和治疗必将深入到 分子层面，诸如 SHOX2+RASSF1A 双基因甲基化检测的商品化试剂盒也必将得到越来越多的 涌现，助力于更精准的临床检测诊断！ 参考文献 [1] Schmidt B, Liebenberg V, D