广谱基质金属蛋白酶抑制剂多西环素对高血压性左心室重塑的影响-内科学专业论文.docxVIP

天津医科大学硕士研究生学位论文 天津医科大学硕士研究生学位论文 中文摘要 广谱基质金属蛋白酶抑制剂多西环素对高血压性左心室重 塑的影响 摘 要 目的：高血压诱发左心室(LeftVentricle,LV)重塑是心脏对压力超负荷的 早期代偿反应，表现为心肌收缩力的增强和心脏射血量的增加，但长期处于压力 负荷下，将导致心室肥厚和细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)异常，进而 发生心室扩张和心功能障碍，最终演变为心力衰竭。基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)在ECM代谢中发挥着重要作用，而ECM是决定心脏 结构和功能完整性的主要因素，MMPs在蛋白水平的改变可以造成ECM合成／ 降解失衡，导致LV重塑，因此抑制MMPs可能会改善LV重塑。研究表明抑制 MMPs表达和活性增高能够阻遏腹主动脉瘤的扩张，减缓动脉瘤的发展。本课题 选用非选择性基质金属蛋白酶抑制剂多西环素干预卒中易感性自发性高血压大 鼠(Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats，SHR-SPs)模型，旨在探讨压 力超负荷条件下抑制MMPs对LV重塑及心功能的影响。 方法：80只7周龄的雄性SHR-SPs随机分入多西环素组(30mg／Kg·d)和 对照组，另选lO只同龄雄性Wistar-Kyoto(WKY)大鼠作为SHR-SPs的阴性对 照组。所有大鼠适应性饲养1周，第8周起开始给与干预，定期测量各组大鼠的 体重变化和无创尾压。当对照组病死率达到50％时，观察终止。3组中存活大鼠 麻醉后，将Millar压力．容积导管经右侧颈总动脉送入LV，测定LV血流动力学 变化。检测结束后，处死大鼠摘取心脏，称取全心重量和Lv重量，在液氮中速 冻后保存于一80℃冰箱。一部分心脏用于制备石蜡切片，切片经苦味酸．天狼猩 红染色，用图像分析法计算出Lv心肌胶原容积分数(Collagen Volume Fraction, CVF)、血管周胶原面积与管腔面积比(PcrivascularCollagenAreato LuminalArea 天津医科大学硕士研究生学位论文 天津医科大学硕士研究生学位论文 中文摘要 Ratio，PVCA／LA)，心肌横断面积和动脉中膜面积与管腔面积比(MedialAreato LuminalAreaRatio．MA／LA)，通过这些指标评价心肌问质纤维化对LV重塑的影 响。另一部分心脏用于心肌MMP．2的明胶酶谱和Westcnn blot分析，图像经光 密度扫描仪扫描后，用Image Pro Plus图像分析软件进行半定量分析。 结果： l 与对照组比较，多西环素组心肌间质CVF[(10．05a：8．13)％VS．(5．47士 4．94)％，P0．05]、PVCA／LA[(I．2：t：124．1)％VS．(134．0士92．9)％，P0．05]，心肌横断 面积[458．754-146．43 VS．348．044-121．57jun2，PO．05】和MA／LA[1．054-0．76 VS． O．54士O．17。P0．05]均明显增高。多西环素组与对照组【Ⅳ重／体重比、CVF、 PVCA／LA、心肌横断面积和MA／LA均明显高于WKY大鼠(PO．05)。这些结 果表明，在不改变后负荷(血压)的前提下，多西环素能够增加心肌组织中ECM 的沉积量。 2心肌MMP-2的明胶酶谱和Westernblot分析：与对照组比较，多西环索 组心肌MMP-2活性(2．46±0．vs．2．00±0．16，P0．05)和蛋白含量(9．154-1．68 vs． 2．79-a：0．99，P0．05)明显降低，说明多西环素可以有效抑制心脏MMP-2的表达 和活性。 3左心室收缩功能分析显示：与WKY大鼠比较，对照组LVESP(3．9士26．2 vs．105．8士12．6mmHg，P0．05)，LVESV(134．34-61．9V8．68．3士19．1皿，P0．05)、 手咖砌‘盥；(98044-2047 VS．82614-1802mmH∥s，P0．05)和一印膨‰x(--72914- 1912 vs．--5671士1206mmHg／S，P0．05)均明显升高，而EF(48．17士14．51 vs． 71．28士3．91，P0．05)、SV(111．34-31．2 vs．134．7士12．8儿，P0．05)、CO(32616-士 10469 VS．50818士5801III／min，P0．0