中药新药申报资料中长期毒性试验需关注的问题.DOCVIP

PAGE 中药新药申报资料中长期毒性试验需关注的问题 王 停，韩 玲，朱家谷，宁可永 （国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038） [摘要]通过分析目前中药新药长期毒性试验申报资料中存在的问题，分别从试验设计、信息采集、指标检测、组织病理学检查以及结果分析等方面阐述了研发者需关注的问题。 [关键词]新药开发；申报资料；长期毒性试验 [中图分类号] R95 [文献标志码] C [文章编号]1003-3734 Problems in submission of chronic toxicity study about the new traditional Chinese medicine WANG Ting，HAN Ling，ZHU Jia-gu，NING Ke-yong （Center for Drug Evaluation，State Food and Drug Administration，Beijing 100038，China ） [Abstract] The Problems in application data of chronic toxicity study about the new traditional Chinese medicine (TCM) were analyzed.We explained what the researcher should pay attention to,such as design of experiment，collection of information,detection of index and histopathology,analysis of result for chronic toxicity study. [Key words] research and development of new drugs；submission；chronic toxicity study 长期毒性试验是非临床安全性评价的主要内容，是新药审评的重点内容之一。尽管随着《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》的颁布，中药新药长毒试验的研究水平有较大提高，但长毒试验申报资料中仍然存在一些问题，本文拟分析这些问题，并提出相关建议。 1 关于试验设计存在的问题 ????因长期毒性试验研究周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理而造成需重做，或进行了试验，但却不能给临床提供更多的有用信息，这样既造成很大的人力物力的浪费，亦影响了申报的速度。 ????试验周期是长毒中至关重要的问题。试验周期设计不合理，脱离临床实际使用情况，如试验周期过短，达不到长期毒性试验的要求，这是在审评中最常见的问题，也是要求重做长毒的最主要原因之一。长毒试验周期应根据临床用药的实际情况并结合适应症的特点及药味组成来确定。当受试物预期会长期使用，或用于反复发作性疾病而需反复给药时，如用于治疗高血脂症、高血压等类药物，应根据药物的疗效特点及疾病病理过程，一般需按最长给药周期设计长毒试验。有很多长毒试验的试验设计按临床研究方案制订的疗程来确定长毒试验给药时间，这是不科学的，因为临床方案中疗程的设计依据是要求在确定的疗程时间内观察到药物的有效性。如用于冠心病心绞痛的药物，临床方案中疗程可能设计为4周，而实际用药却可能远超过4周（可能长期使用），如仅按4周的疗程设计长毒试验则明显不妥。另外，无论申报资料是否为分阶段申报，长毒实验资料的内容必须是完整的，如6个月大鼠长毒申报时不可以仅提供3个月中期长毒试验结果。 ????长毒试验作为药效学的放大和延伸，应结合药物自身以及适应症特点设计观察指标，如目前一些定位于治疗绝经后骨质疏松的中药新药，药物自身也属于植物雌激素，这就要求除了观察一般性长毒指标外，还应增加观察性激素六项水平（血清雌二醇、孕酮、睾酮、泌乳素、促卵泡生成素、黄体生成素含量）以及血清钙、磷等生化指标，若药效学发现对雌二醇有明显的升高作用，长毒还应密切观注受试物对子宫内膜的影响；又如治疗高脂血症的中药新药，长毒中除观察总胆固醇和甘油三酯以外，还应观察低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等指标。 2 关于信息采集的全面性问题 ????技术审评是根据申报资料中所提供的信息来评价的，故申报资料应全面客观反映整个试验过程收集到的原始资料和信息，详细描述毒性的主要表现和组织病理学检查结果。但目前部分申报资料信息的采集不够全面，如某中药新药犬长毒试验中，申报资料显示高剂量组有呕吐、稀便等消化道刺激症状，中、低剂量组未明确是否出现上述症状，后经核对原始记录发现，本品中、低剂量组也有呕吐、稀便等消化道刺激症状；又如有些申报资料仅简单地描述给