呼吸系统药物（RespiratorySystemDrugs）第一节平喘药（.ppt

呼吸系统药物(Respiratory System Drugs )第一节 平喘药(Antiasthmatic Drugs) 　　 支气管哮喘（简称哮喘）和COPD是呼吸系统中最常见的疾病。 哮喘是一种复杂的综合征，包括许多临床类型。其主要特征有可逆性气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症。由于哮喘发病率的增高以及哮喘需要长期或终身治疗，平喘药是目前世界上销售增长速度最快的药品之一，目前世界上平喘药的市场销售额每年已经超过160亿美元。 COPD是一种气流受限不完全可逆而呈进行性发展，通常与有毒颗粒吸入所致的肺内异常炎症反应有关，COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，但发病的机制不同。COPD的治疗目前尚无特效药，常将治疗哮喘药用于治疗COPD。 一、β2肾上腺受体激动药 　　 β2肾上腺受体（β2受体）调节着呼吸系统的多方面功能，β2受体激动剂通过兴奋β2受体，松弛气道平滑肌而迅速起效，解除喘息等症状。在支气管扩张药中，β2受体激动剂不仅对气道的作用比较全面，而且支气管扩张作用强而迅速，是缓解症状的一线药物。这一类药具有疗效可靠，不良反应少，临床应用不会引起严重的脱敏现象等特点。 绝大多数β2受体激动剂分子中具有手性中心，因此具有光学异构体，通常R-异构体对β2受体作用强，而S-异构体的不良反应较多。 （一）发展史 5000年前麻黄治疗哮喘，1920年提取麻黄碱（麻黄素，Ephedrine，1），并发现有支气管扩张作用，该药体内代谢较慢，可以口服。 1899年发现肾上腺素(Adrenaline，2)，可在几分钟内缓解哮喘症状，但会发生严重的心血管不良反应，代谢快，口服无效。 1930年在研究肾上腺素类似物时，合成异丙肾上腺素(Isoprenaline，3)，对哮喘有显效，心血管不良反应少。 （一）发展史 1948年Ahlquist提出肾上腺素受体有α，β两个亚型的学说，大大推动了β2肾上腺受体激动剂的开发研究。经结构改造，相继合成了大量苯乙胺类化合物。 1966年Lands系统研究了β肾上腺受体激动剂对心脏、血管、支气管和脂肪组织等靶器官的作用，提出了β肾上腺受体有β1、β2、β3和β4四种亚型。分离出人的β2肾上腺素受体，证明了在人的气道上有丰富的β2肾上腺素受体，激动时可使平滑肌扩张、改善通气功能、迅速缓解哮喘并明显减少心血管不良反应。20世纪70年代确立了β2肾上腺素受体激动剂治疗哮喘的主导地位。相继合成了大量的β2激动剂。 短、中效β2肾上腺素受体激动剂，每天要多次用药，使用不便，特 别对夜间哮喘不易控制。 异他林（Isoetarine，4）、沙丁胺醇（Albuterol，5）、 奥西那林(Orciprenaline，6)、氯丙那林（Clorprenaline，7）、 瑞普特罗（Reproterol，8）、特布他林（Terbutaline，9）、 非诺特罗（Fenoterol，10）、妥洛特罗(Tulobuterol，11)、 克仑特罗(Clenbuterol，12)、丙卡特罗（Procaterol，13） 吡布特罗（Pibuterol，14） （一）发展史 长效β2肾上腺素受体激动剂： 1973年合成福莫特罗（Fomoterol，15），继而马布 特罗（Mabuterol，16）、沙美特罗（Salmeterol，17) 和班布特罗（Bambuterol，18）均已于80年代上市，开 创了长效β2肾上腺素受体激动剂的新局面，将β2肾上腺素 受体激动剂又推向了一个新阶段。 （一）发展史 90年代，对一些疗效较好的老药开发其单一光学异构体，加强疗效，降低不良反应。 沙丁胺醇分子中有一个手性中心，研究发现R-异构体有β2受体激动作用，可扩张支气管，而S-异构体不但没有支气管扩张作用，反而有支气管致敏作用，因此开发了单一光学异构体R-沙丁胺醇（19）。又如福莫特罗分子中有两个手性中心， (RR)－福莫特罗与消旋体的活性较强，而（SS）－福莫特罗的效能很低，目前正在开发其(RR)异构体（20），处于III期临床。 （一）发展史 （一）发展史 在甾体激素中引入氟原子，是增加药物抗炎作用的主要手段，6α或9α氟代GCS的活性明显增加，如氟替卡松（59）引入9α-氟原子后可增加近邻11β-羟基的离子化程度 ，引入6α-氟原子后则可防止6位的氧化代谢失活，单纯9α-氟代GCS因抗炎活性与钠潴留作用同时增加而无实用价值