抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得.pptVIP

抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进 演讲人： 唐立明 指导老师：关丽萍 何晓强 (荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门　448000） 化学试剂,2010 ,32 (3) ,266～268 主要内容 1、摘要 2、合成部分 3、合成原理 4、实验部分 5、结果与讨论 1 摘要 以2-乙酰噻吩为起始原料,经5 步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。 目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS 和IR 确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。 总收率12.11 % ,光学纯度96.17 %。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。 2 合成部分 1、相关介绍： 度洛西汀(Duloxetine ,商品名Cymbaita ,1)，化学名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为两条： Deeter路线[1-3] 是以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。 Wheeler 路线[4-5] 主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。 但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。 本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。 2、改进工艺后目标产物1合成路线： 3 合成原理 1,mannich反应 曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。 这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应： ⅰ和ⅱ是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。 经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。 化合物1的合成机理 第二步： 化合物7 第三步： 化合物7 4 实验部分 1.1 　主要仪器与试剂 MP 500D 型显微熔点测定仪；IFS255 红外光谱仪；GCMS-QP5050A 气相质谱联用仪;SSQ-710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury-300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电泳仪. 2-乙酰噻吩(工业级) ;其他试剂均为化学纯。 1.2 　实验方法 1.2.1 　3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备 将20.0g (0.16 mol) 2-乙酰噻吩(2) 16.8g(0.21 mol) 二甲胺盐酸盐、9.5 g (0.32 mol) 多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH 为3～4 ,控温在78 ℃,加热回流6h。 停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7 % ,m.p180～181 ℃(文献[6]值:收率73 % ,m.p.182～184 ℃) 。 1.2.3 　( S)-( -)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5) 的制备 在250mL茄形瓶中,加入22.2g (0.12 mol)化合物(4 )和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3 g(0.12 mol) ( S )-( + )-扁桃酸,搅拌溶解,加热回流015 h ,冷却至室温,冷冻析晶。 抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4 g 白色针状晶体。固体干燥后,溶于100 mL 蒸馏水中,用2.5 mol/L氢氧化钠水溶液调至pH为10,用150 mL乙