【掩味技术专题之一】与不良口感儿科药物捉迷藏不要忘记.PDFVIP

2019/4/9 研如玉 【掩味技术专题之一】与不良口感儿科药物捉迷藏：不要忘记辅料 ——掩味技术和常用辅料概述（第二部分） 原创：微风 研如玉 1周前 编者语：我们给大家推送了掩味技术之一第一部分，受到同行的关注。 【掩味技术专题之一】与不良口感儿科药物捉迷藏：不要忘记辅料——掩味技术和常用辅料概 述（第一部分） 我们继续给同行推送掩味技术连载之一第二部分：原文出处见截图 /s?__biz=MzIxMjI5MjE4Nw mid=2651815656idx=1sn=87360b41c44e4707cdb36f7b91c0a04fchksm=8cb399dc… 1/17 2019/4/9 研如玉 与不良口感儿科药物捉迷藏：不要忘记辅料——掩味技术和常用辅料概述第二部分 4 A PI溶解度修饰 只有当化合物溶于溶液中并能与口腔内的味觉受体相互作用时，才能诱发A PI 的味道。在口腔中可使药 物不溶解的口服剂型，如悬浮剂，可对不良味道化合物进行掩味，因为药物仍然主要停留在制剂载体或唾液 中，与味觉受体的结合大大减少。保持固体状态或通过自由形式的理化性质使A PI 不溶解或其他固态形式 （盐、共晶、多晶型），以及使用在制剂载体或唾液中具有较低溶解度的前药/ 软药，也可以对不良味道化 合物进行掩味。有很多描述这些方法的专利，将在下面讨论，而未对前药和软药的使用进行讨论，因为这些 技术超出了本文的范围。 4.1 使A PI 不电离 对于溶解度具有pH依赖性的可电离化合物，利用游离形式的pKa并固定制剂的pH，可使大部分化合物 保持不电离状态，可以1) 大大限制了化合物在制剂载体中的溶解度，2) 降低在唾液中的溶解速率，3) 促进原 位沉淀。这种方法已被Wy ley 所证明，他将L-精氨酸等pH调节剂加入到喹诺酮羧酸的重悬型混悬剂中，以 维持在水中重悬时的碱性pH，降低了药物在制剂载体中的溶解度，因此掩盖了化合物的苦味。类似的方法 被应用于奥坦西隆口腔崩解片制剂中，其中添加了碳酸氢钠，以创造一个碱性环境，降低溶解度，并由此实 现对药物的掩味。在抗生素阿奇霉素的重悬型混悬剂中也加入了碱化剂无水磷酸三钠，以降低阿奇霉素的溶 解度，从而降低味道强度。为了使这一技术能够用于儿童药品，pH调节辅料和所用的浓度必须是适当的， 并适合于预期儿科人群。 4.2 其他固态形式 在制剂开发过程中，A PI 的固体形式可以变化，并且只有在市售制剂开发和原料药合成完成时才能固 定。因此，选择其他的固体形式，例如盐、共晶体或多晶型，使A PI 在制剂载体中具有较低的溶解度或较慢 的溶解速率，可以是掩盖A PI令人不快的味道的可行选择。A PI 的其他固体形式也被报道为彼此有着不同的 口味，因此可能有助于制剂的适口性。这种方法已在双氯芬酸、布洛芬和丁螺环酮中得到了证明。正如前面 /s?__biz=MzIxMjI5MjE4Nw mid=2651815656idx=1sn=87360b41c44e4707cdb36f7b91c0a04fchksm=8cb399dc… 2/17 2019/4/9 研如玉 提到的缓冲系统所述，为了使这项技术能够用于儿童药品，所使用的反离子和coformer必须在该制剂所针 对的儿科人群中具有可接受的安全性。 4.3 修饰A PI 时需考虑的挑战 虽然对A PI 进行修饰是有效的，但也会带来各种挑战和需要考虑的问题。首先和最重要的是，当对A PI 进行任何修饰时，需要对药代动力学和生物利用度进行评估，因为A PI 的整体理化性质可能会改变，从而改 变制剂的性能。对于味道阈值低的化合物 （即在低浓度下就会产生味道的化合物），使原料药不电离或使用 溶解度差的盐型可能不能成功掩盖化合物的不良味道。这是因为非常低浓度的药物溶解在制剂载体或唾液中 是不可避免的，如果药物的味道阈值非常低，虽然大部分药物未溶解，仍会产生不良味道。对原料药进行修 饰也可能影响到余味，在各种缓冲体系中的溶解速率可能会改变，或具有不同的固体形式，因此，口服停留 时间可能会发生变化