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免疫治疗与肿瘤微环境 编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu 癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚 期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这-应答仅发住在相对少部 分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节 的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重耍的作用。 认识免疫治疗与TME间的相互作川不仅是剖析作川机制的关键，也为改善冃前免疫治疗的 疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着重研究TME如何影响免 疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME來改善当前的免疫治疗方案。 前言 . 通过免疫检查点抑制剂和恢合抗原受体（CAR） T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症 患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞 木身，并且可以引发人部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期 治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统 而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽 管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制，以及如何将 这种枳极的响应扩展到更多患者身1：0 在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅 靠识别肿痈抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还 包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM）,所有这些总和定义为肿瘤微 坏境（TME）o通过免疫治疗成功控制肿瘤需耍免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的 效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降 低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的 抗性机制包插如下：（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细 胞，可能会促使TME内肿瘤的牛长和免疫逃逸；（2）牛:物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免 疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特弄性T细胞群短暂激活或耗竭未能 抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作川肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或 间接抗原递呈最少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了 解，对能会为提高H前免疫治疗应答率提供新的方法。由于TME在常规治疗中影响近期己 冇综述，我们将侧重于对免疫治疗和TME Z间的相互作川的了解。 图1：免疫治疗和肿瘤微环境(TME)。免疫治疗成功控制肿瘤需耍免疫系统的激活，效应细胞扩增，活化 的效应细胞对肿瘤组织的浸润并破坏肿瘤细胞。免疫治疗的目的旨在增强上述过程，而肿瘤屏障可以大大 抑制它们。效应T细胞可以被TME中检查点的分子,如PD?L1抑制oPD-Ll的抑制作用可以通抗?PD1 /PDL1 來克服。激发检査点抗体用于激活免疫细胞。但是，一些抗体，如抗CD40也町以在基质细胞发挥优化肿 瘤控制的作用。将ECM形成肿瘤屏障阻止T细胞到达TME破坏肿瘤。另一方面，淋巴细胞A TME I1的 浸润可以通过细胞因子/趋化因子的诱导/递送得到增强。 免疫治疗和TME之间的相互作用 免疫调节抗体 检查点封闭抗体 免疫检杳点是指通过共抑制或共刺激信号一系列途径以调节T细胞活性，以防止在正 常情况下发宀自身免疫疾病的功能。越來越多的证据表明，肿瘤使用这些重要机制的多种途 径，以逃逸抗肿瘤免疫反应。其中，针对细胞程序性死亡受体(PD-1)以及PD-1配体(PD-L1 或B7H1)的抑制剂，在临床试验中显示的疗效给人留下了深刻的印彖。PD-1主要表达于活 化的T细胞表面，尽管PD-L1在正常组织中表达有限，但是在一些肿瘤细胞上的表达人幅 增加。有趣的是，如果经过炎性细胞因子刺激，特別是干扰素(IFN),许多细胞町出现PD?L1 表达上调。PD-L1与T细胞上PD-1结合抑制T细胞活化并诱导T细胞凋亡。这一模式表明 肿瘤细胞表达PD?L1抑制T细胞浸润肿瘤，导致机体抗肿瘤作用失效。通过对PD?L1阳性 肿瘤患者更容易出现抗PDJ治疗应答的初步观察，这一观点受到支持。然而，随着患者样 木的增多，一些肿瘤细胞PD-L1阴性的患者也同样被观察到对PD?1治疗产生响应。此外, 最近冋溯性临床研究表明，PD-L1封闭响应和肿瘤?浸润性免疫细胞PD-L1的表达ZI可有高 度相关性。这项研究提出了一个可能，即在TME中除肿瘤细胞以外，其他细胞上PD?L1的 表达会对免疫逃逸发挥重耍的作用。 为了捉高检查点封闭疗法的应答率开发了一些