化学药品药学研究探究 的技术要求跟分析解析.ppt

稳定性研究 　　 目的：原料药和制剂在温度、湿度、光照等的　　 影响条件下，随时间变化的规律，为药 品的生产、包装、贮存、运输条件提供 依据，同时确定药品的有效期。 方法：影响因素试验； 加速试验 长期稳定性试验 幻灯片12 影响因素试验 加速试验 长期试验 样品及包装状态 原料药 1批 露置 原料药/制剂 3批 市售包装 原料药/制剂 3批 市售包装 考 察 条 件 激烈条件10天 高温60℃→40℃， 高湿（25℃）90±5%RH →75±5%RH， 强光4500±500LX 超常条件6个月 40±2℃/75±5%RH →30±2℃/60±5%RH →25±2℃/60±10%RH 正常条件12个月以上 25±2℃/60±10%RH →6±2℃ 试验目的 指导包装/贮存条件选择，指导制剂处方与工艺选择，指导加速及长期试验条件选择 指导长期试验条件选择，预测药物稳定性 制订有效期 幻灯片12.1 稳定性研究中注意问题 1、制剂影响因素试验归入资料8中，因存在辅料/工艺 的影响，试验目的是评价处方与工艺、剂型选择的 合理性，指导包装/贮存条件的选择，指导加速及长 期试验条件的选择（考察对包装条件露置与否，灵 活处理）。 2、当剂型在接近或超过40℃时，本身即被破坏，如栓 剂。某些乳剂、混悬剂，可直接选30 ±2℃/60±5% RH进行加速试验，对于半透性包装的制剂，可选用 20±2%RH。 3、注意影响因素之间的交叉影响，如光照时热、湿的 影响，加热时湿的影响。 4、申报临床研究时，加速及长期试验应有6个月的试验结 果，申报生产时，长期试验应有12个月的试验结果。 幻灯片12.2 稳定性试验中考察项目及测定方法 1、物理稳定性：片剂硬度，崩解度改变，包衣脱 落，混悬剂粒度的改变，乳剂分 层。 2、微生物稳定性：由细菌、霉菌等微生物使药品 变质而引起稳定性改变，霉变， 腐败变质（灭菌工艺不当，防 腐/抑菌剂不合适） 幻灯片12.3 3、化学稳定性：氧化、水解、光解未除尽残留溶剂作 用（如醇类溶剂与羧酸类药物发生酯 化反应） 稳定性试验的考察项目应以该品的质量研究中考察 的项目为基础，针对各品种性质特点而设立，既全面又 有针对性，如：小规格制剂的含量均一性可不考察，乳 膏分层及均匀性应考察，药物及辅料溶解性较差，应考 察低温时性状的变化及如何解决的方法。低温保存液体 制剂，模拟实际使用反复冻融试验。 稳定性数据的测定方法应与质量研究中（质量标准 中）确定的方法一致，如：质量研究中有关物质检查为 HPLC自身对照法，而稳定性研究中，则用面积归一化法， 那么需要二者相关性考察的依据，若结果相关（相当）， 则可采用简便的面积归一化法。 稳定性试验中考察项目及测定方法 幻灯片12.3(续) 稳定性试验结果与结论 1、数据列表：有关物质应有具体数据，并说明 降解产物斑点数目变化情况； 2、附一切有关图谱：如含测、有关物质测定。 图谱上应有峰面积积分数 据。 幻灯片12.4 3、经数据及图谱分析，得出合理的结论，指导 合理的包装，贮藏条件，确定有效期。 注意积极分析试验结果，如：有关物质与含量不吻合，是方法问题还是杂质溶解性发生变化，是否与杂质特性有关？如：双氯芬酸二乙胺60℃时，含量下降10%，有关物质不变，经分析所采用的TLC法不合理，操作中二乙胺不断挥发，建议采用HPLC法。如：原料药不稳定，有无晶型问题或盐基选择不当？制剂不稳定应考虑处方与工艺，或剂型本身的合理性，如易水解药物工艺中有否避水，干燥温度是否合适，遇光分解药物应考虑包衣，不宜选择液体制剂等等。 稳定性试验结果与结论 幻灯片12.4（续） 参考书目