几类激酶抑制剂的分子模拟研究-化学 化学信息学专业论文.docxVIP

兰州大学秦晋博士论文第二章中，我们对一系列噻唑氨类Aurom-A的抑制剂进行QSAR研究。 兰州大学秦晋博士论文 第二章中，我们对一系列噻唑氨类Aurom-A的抑制剂进行QSAR研究。 2D．QSAR模型用遗传算法一多元线性回归方法(GA．MLR)建立。结果表明除 了信息指数，GETAWAY和WHIM描述符对这类化合物抑制活性均有重要贡献。 3D．QSAR研究中的CoMFA和CoMSIA模型给出的三维等势面图与这类化合物 的结构特征以及X一射线晶体衍射结构信息相一致，并且指出对22号化合物苯 胺部分的进一步修饰应综合考虑立体、疏水和氢键性质。 第三章中，我们对一系列Rho激酶抑制剂进行分子对接和3D．QSAR研究。 对接研究获得了整个数据集化合物的活性构象，并研究了化合物在质子化与非 质子化两种状态下的结合模式。CoMFA和CoMSIA分析研究了影响化合物生物 活性的关键结构因素。根据分子对接以及模型的三维等势面图结果发现1．H吲 唑化合物优于异喹啉化合物，并提出了对这类抑制剂的修饰方案： (1)P区苯 环4位用给电子基取代； (2)P区用体积较大疏水基团取代。根据分子模拟研 究得到的信息，我们设计了一系列预测活性较高1-H吲唑化合物，说明通过适 当的取代可以提高这类化合物的活性。 第四章中，应用分子对接、药效团建模和3D．QSAR方法进行一系列EphB4 激酶抑制剂的分子模拟研究。分子对接结果表明这类化合物与受体ATP结合口 袋形成多个氢键相互作用：A环吡啶．N原子与铰链区Met696残基形成氢键；脲 基的羰基与NH分别与Lys647和Asp758残基形成氢键。药效团模型给出了影响 化合物活性的重要药效特征。CoMFA和CoMSIA分析研究了影响化合物生物活 性的关键结构因素，模型的三维等势面图能够为这类抑制剂的修饰提供指导。 第五章中，我们对一系列B．＆虹激酶V600E突变体的抑制剂进行分子模拟 研究。对接研究表明活性最高的代表化合物40与受体ATP结合口袋形成四个氢 键相互作用：A环吡啶-N原子与铰链区Cys53 l残基形成氢键；脲基的羰基与 NH分别与Asp593和Glu500残基形成氢键。药效团模型给出了影响化合物活性 的5个重要药效特征：两个氢键受体、一个氢键给体、一个疏水特征及一个芳 环特征。基于公共骨架、分子对接和药效团叠合的CoMFA和CoMSIA分析表 明，利用分子对接叠合的构象得到的模型具有最佳的预测能力，模型的三维等 势面图能够为这类抑制剂的修饰提供指导。 Ⅱ 摘要第六章中，我们将分子对接和2D．QSAR方法应用于MK．2激酶抑制剂的研 摘要 第六章中，我们将分子对接和2D．QSAR方法应用于MK．2激酶抑制剂的研 究中。分子对接结果表明这类化合物与受体ATP结合口袋形成四个氢键相互作 用。2D—QSAR分析研究了影响化合物生物活性的关键结构因素，实验结果表明 化合物包含的芳香环、氢键性质、拓扑信息以及NH基团对这类抑制剂的活性影 响很大，这为今后这类抑制剂的设计和结构修饰提供了一定指导。 第七章中，通过对一系列AP．1和NF-r,．B介导的转录活化作用的抑制剂进行 CoMFA和CoMSIA研究，来考察这些抑制剂分子周围立体场、静电场、氢键给 体场和氢键受体场对化合物活性的影响。所得模型可以成功预测这类化合物的活 性。根据模型的三维等势面图给出的影响抑制活性的结构特征，提出应综合考虑 立体、静电和氢键给体场性质来对喹唑啉环上苯环取代基进一步修饰以提高化合 物活性。 关键词：蛋白激酶，蛋白激酶抑制剂，药物设计，定量构效关系，分子对接， 药效团 1II 兰州大学秦晋博士论文Abstract 兰州大学秦晋博士论文 Abstract Protein kinases①K)constitute one of the largest protein families in humans． Their function is to catalyze phosphorylation of serine，threonine，or tyrosine residues， and to regulate the majority of signal transduction pathways in cells．Thus they play important roles in cell growth，metabolism，differentiation，and apoptosis．There are 5 1 8 PKs are predicted in the human kinome based on the information from the human genome sequence，approximately 1．