合成药物分离纯化技术-11-10.pptVIP

合成药物分离纯化技术及应用 张福利 研究员 2013-11-10 分离纯化研讨会，苏州 分离纯化的重要性 化学药物的制备包括：有机合成+分离纯化 后处理的影响： “…资金支出和操作成本的的60%-80%都用于了分离…”， Eckert, C. A. Chem. Eng. News 2000, 79(1), 26. 单质，化合物；混合物 “分开都是钱，混在一起是废物” 近几十年，无论有机合成还是分离纯化技术均取得突破性的进展 上海医药工业研究院 王其灼先生与孔庆春先生 有机合成+分离纯化 相辅相成，相得益彰 提 示 本文仅从应用角度交流心得 分离前沿技术参考其他专家报告 目 录 第一部分 手性药物的拆分 1.1 动力学拆分 1.2 动态动力学拆分 1.3 优先结晶（Conglomerate） 1.4 相互拆分 第二部分 物以类聚 2.1“物质是由原子组成的” 2.2 从水谈起 2.3 纳米 第三部分 各种分离技术及应用 3.1 分馏，共沸，升华 3.2 重结晶，打浆纯化 3.3 吸附分离，膜分离 第四部分 叠缩工艺(Telescoping process) 第一部分 手性药物的拆分1.1 动力学拆分 动力学拆分：当外消旋混合物中的一种对映异构体比另一种反应更快时，就会发生动力学拆分现象。 理想状况是只有一种异构体反应而另一种不反应，结果得到50%原料+50%产物 哈佛大学 Prof. Jacobsen 环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况 环氧氯丙烷水解拆分 Salen-Co(III):N,N’-bis-(Salicylaldehydoethylenediamine) 手性环氧氯丙烷用途L-肉碱(L-Carnitine) Lonza 公司采用全细胞生物催化工艺生产L-Carnitine 但事实上成本比不过环氧氯丙烷水解法 阿托伐他汀钙(Atorvastatin) 洪华斌，蒋成君， 中国医药工业杂志，2009，40（7）：486 11 Neal G. Anderson著，胡文浩，郜志农译，«实用有机合成工艺研发手册»，55页 12 美国施贵宝前资深专家Neal G. Anderson 13 手性环氧氯丙烷其它用途 利伐沙班 利奈唑胺 利奈唑胺 路线以S-(+)环氧氯丙烷作为手性源，合成利奈唑胺，终产品对映异构体含量＜0.1%。 此路线与原路线相比，避免了使用丁基锂、叠氮化钠等危险试剂，及超低温等苛刻的反应条件，革除了Pd/C催化氢化。 路线具有自主知识产权，已申请中国专利和PCT专利。 化合物专利WO9507271（1993.9.9）！ 原研路线 S-(+)环氧氯丙烷 新设计路线 15 1.1 Jacobsen 末端环氧水解 优点：反应收率高，手性纯度好 缺点：浪费50% 1.2 动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution ,DKR） 在动力学拆分同时，使底物在发生反应前进行快速差向异构化（epimerization）,从理论上讲，可以使外消旋混合物定量地转化为单一立体构型的产物 “暗渡陈仓” 成功实例：麻黄碱、伪麻黄碱 Pseudoephedrine Ephedrine 成功实例：麻黄碱合成 发明两项新技术: (1) 动态动力学拆分 (2) 不对称还原 已投入500吨/年工业生产 成功实例：麻黄碱合成 原料成本200多元/公斤！ 社会效益 维护草原生态，防止草原沙化 滥采滥挖麻黄草是沙尘暴的重要成因之一 社会效益：毒品管制 Pseudoephedrine Ephedrine 24 周后元院士 1.3 优先结晶（Conglomerate） 不需要任何拆分剂？ 酒石酸铵钠（Pasteur） 酒石酸铵钠(Sodium Ammonium Tartrate) 1848年，巴斯德（Pasteur）从外消旋混合物中分离了(+)-/(-)-酒石酸铵钠的晶体 借助放大镜， Pasteur用镊子把不同的晶体分开。随后他又发现，这对不同形态晶体的溶液能旋转偏振光的平面：一种溶液使偏振光向右旋转，另一种溶液使偏振光向左旋转。 老概念新用途Conglomerate Conglomerate 原意：砾岩，砾石 在化学领域的含义：能形成两个对映体低共熔混合物晶体的等摩尔机械混合物（racemic mixture） 词汇辨析 compound，mixture这两个名词均有“复合物”之意 compound   指由两种或两种以上的物质结合在一起，发生化学变化而成的复合物、化学物。 mixture   指把多种东西混合在一起，组成的东西未起化学变化。 晶体外消旋体的三种类型 外消旋体（外消旋混合物，racemic mi