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第五章 药物制剂的稳定性 江西农业大学生物科学与工程学院 生物分离分析教研室 内容摘要 Contents 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义与范围 药物制剂的基本要求： 安全、有效、稳定。 药品制剂的稳定性：是指某一特定包装的处方制剂保持物理、化学、及微生物稳定性以及保持其疗效和体内安全性的能力。 第一节 概 述 药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。 开发新的药品的步骤 ①原料药的稳定性试验； ②药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验； ③包装材料的稳定性与选择； ④药物制剂的加速试验与长期试验； ⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察； ⑥药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。详细内容详见有关规定与文献。 第一节 概 述 二、研究药物制剂稳定性的内容 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面： 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 什么是效价？ 效价是某种药物达到一定效应时所需的剂量，产生相同效应药品的剂量比较时，所需剂量越小，药物的效价就越高，反之效价就低。（如维生素、激素、抗生素、抗毒素类生物制品 使用的单位） 第一节 概 述 研究药物制剂稳定性的任务 探讨影响药物制剂稳定性的因素 提高制剂稳定化的措施 研究药物制剂稳定性的试验方法， 制订药物产品的有效期， 保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 第一节 概 述 三、稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。 . 在混悬液中药物降解可视为零级反应,在此溶液中,药物降解主要是发生在液相中,因而与药物在溶液中的溶解量有关. 第一节 概 述 二级反应与伪一级反应 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。 例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 第一节 概 述 第一节 概 述 反应级别的测定法 测定反应的级数是药物制剂稳定性研究中的重要步骤，只有确定了反应级数才能找出反应速度与反应浓度的关系，从而对药物降解做定量的分析，把导设计处方及确定药物的有效期 半衰期法 不同级数的反应，半衰期与反应物起始浓度的关系不同。 第二节 药物制剂中药物化学降解途径 （一）水解反应 易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降 酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类 （不稳定的??内酰胺环 ） 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t0.5为39d。 其他药物 苷类药物、维生素B、安定 第二节 药物制剂中药物化学降解途径 （二）氧化反应 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴吗啡、水杨酸钠 稀醇类药