时间药理学跟临床合理用药文档资料.pptVIP

时间药理学与临床合理用药 一、时间药理学概述 人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。 如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellus leteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。 尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著《子午流注针经》比较系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。 18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家Cart Von Linne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。同时，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者Ignaz Zadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。 1．定义 时间药理学（chronopharmacology）是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。 2．研究的主要内容：机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响。同一种药物用于机体引起的药物毒性的强度（E）是由药物在作用部位的浓度（C）和机体对药物反应性（S）决定的： E（药物与毒性强度）=k*F（a*c*s） [k—比例常数 F—内在活性] 如果认为药物浓度（c）或药物反应性（s）或两者有昼夜节律性，那么两者综合的结果正应表现出机体节律性的影响。 以P°给药→出现功效由以一下过程组成： (1)有形制剂（汽剂、颗粒剂）→崩解、溶解 称药剂学相 (2)成溶液状态吸收入血→分布到作用部位 称药动学相 (3)到达作用部位→药物与受体结合出现药理作用 称药效学相 (4)药效出现+与其他各种因素相互影响，出现临床效果，称药物治疗学相。 要想了解药效与毒性昼夜节律存在的机制，要从药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相看是由哪个阶段产生的，研究药物动态周期变化领域称“时间药动学（chronogharmacokinetics）”，研究机体对药物反应性的周期变化称“时间药效学（chronopharmacodynamics）”。 3.节律类型 潮汐节律 12±2h；日节律 24±4h；周节律 7±3d；月节律 30±5d； 年节律 365±30d；其他节律 4.生物钟学说 昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘脑视交叉上核（ SCN）。 最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为24h的节律性活动。 研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。 二、机体节律性对药动学的影响 1．机体节律性对药物吸收的影响 一些药物的吸收及生物利用度随着给药的时间的不同而发生相应的变化：早晨服药后，达峰浓度（即最高血药浓度Cmax）比晚上服药高；且达峰时间（Tmax）比晚上给短，表明某些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。 例如：口服茶碱100mg，9Am与9Pm相比较，9Am用药后的Tmax明显偏短，Cmax明显升高。然而t1/2和浓度时间曲线下面积（AUC）两种服药时间完全没有差别，静注时上述差异消失。故口服茶碱表现出因给药时间不同引起的药物动态的差别，反映的是消化道吸收速度的差异。 2．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影 血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产生昼夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：9Am的Cmax明显高于9Pm，且Tmax明显短，而t1/2及AUC完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药5mg地西泮时，9Am给药组一直到静注后4h血中总的地西泮浓度都明显增高，在此段时间的蛋白结合率也是9时给药组明显升高。说明：Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。 3．机体节律性对药物代谢的影响 药物代谢酶有昼夜节律性变化。例如：动物实验中，环已巴比安（依维本）引起的睡眠持续时间