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DPP-4 抑制剂在2型糖尿病患者血糖管理中的地位和作用内容提要2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统12型糖尿病的发病机理肠促胰岛素系统与血糖稳态2 DPP-4抑制剂与糖尿病管理3新一代DPP-4抑制剂——尼欣那?2型糖尿病（T2DM）病理生理学衰竭的“不祥八重奏”胰高糖素分泌增加葡萄糖摄取减少脂解作用加强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱胰岛素分泌减少葡萄糖生成增加神经递质功能障碍Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. β细胞功能随着年龄地增长而逐渐减退300250200150校正后%B1007550152030405075100年龄（岁）%B=20x胰岛素浓度/(空腹血糖浓度-3.5)；胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值一项入组149名健康糖耐量和血压正常的白种人（年龄35±1岁，体重指数26.07±0.44kg/m2，腰臀比 0.842±0.0009 cm/cm）的横断面研究，旨在验证年龄对胰岛素敏感性和β细胞功能的影响作用。Chiu KC, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Nov;53(5):569-75.胰岛β细胞功能随糖尿病病程发展逐年下降正常血糖水平(mmol/l )空腹餐后2小时β细胞功能IFG/IGT6.1 7.8 7.0 11.1 糖尿病低时间IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量受损；Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Sep;86(9):4047-58..胰高血糖素是影响肝糖输出的主要因素开始输注?200150肝脏葡萄糖输出净值（mg/min）肝糖输出减少75%10050******* p＜0.01 vs. 基线**0-300306090120时间（min）一项研究入组8名非肥胖健康受试者调查胰高血糖素对肝糖输出的调节作用。健康受试者在空腹12-14小时后的中午12点和下午2点开始接受实验测试。4位受试者通过输注生长激素抑制素（0.9 mg/h）和常规胰岛素（150-μU/kg·分钟）2小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏。 ? 给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977 Feb;59(2):369-74.T2DM患者胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低NIDDM（n=8）NGT* （n=8）PG50一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM）患者具有正常胰岛素分泌功能的研究，分别入组8名非糖尿病肥胖男性志愿者和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者，比较血糖升高时最大β细胞应答情况。* NGT: 健康对照者平均年龄为18-29岁； PG50=对AGRarg的抑制最大值一半所需血糖水平；ARG：对精氨酸的平均急性胰高血糖素反应1. Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):1318–1328.2. Dunning BE, et al. Diabetologia. 2005 Sep; 48 (9):1700-13.T2DM患者的胰岛素应答减弱+胰高血糖素抑制不足150160NGTNGTT2DMT2DM140100胰高血糖素水平（pg/mL）120胰岛素水平（μU/mL60060120180200-60060120180200时间（分钟）时间（分钟）12名T2DM患者和13名非糖尿病受试者分别在空腹状态和混合测试餐后接受测试，每隔1分钟抽样检测胰岛素和胰高血糖素的浓度-时间变化。Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970 Jul 16;283(3):109-15.T2DM的病理机制对治疗的启示需要多种药物联合应用来纠正T2DM的多重病理生理学缺陷T2DM的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础，而并非简单地降低HbA1c水平治疗应在T2DM自然病程中尽早实施，以预防进展性β细胞衰竭Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. 内容提要2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统12型糖尿病的发病机理肠促胰岛素系统与血糖稳态2DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理3新一代DPP-4抑制剂——尼欣那?基于肠促胰素降糖疗法的发现之旅Zunz等人首次提出了肠促胰岛素概念Unger等人提出肠胰岛素轴192919641969198320世纪末Namba M, et al. Clin Exp Nephrol. 2013 Feb;17(1):10-5.T2DM患者的肠促胰岛素效应减弱健康对照组（n=8）T2DM组（n=14）肠促胰岛素效应减弱正常肠促胰