一氧化氮生物系统与其药理作用.pptVIP

Chapter 8 biologically active molecules 一氧化氮生物系统及其药理作用 一氧化氮（NO）是具有高度反应性的自由基，在体内经NO合酶催化，从L-精氨酸产生。 NO作为细胞信使，介导环磷鸟苷（cGMP）生成的增加，发挥生物学作用。 一、NO的生物学特性 （一）NO的生成 ①第一步反应，NOS（NO合成酶）接受NADPH提供的电子，使酶分子中的FAD/FMN还原，在Ca2+/CaM(钙调蛋白)和O2的协助下，使L-精氨酸末端胍氨基的氮原子羟化，形成中间产物N-ω-羟基-L-精氨酸（NHA）。 ②第二步反应，NHA在NADPH和四氢蝶呤的协助下进一步氧化，生成NO和胍氨酸（图9-1）。 精氨酸（Arginine）的生理功能 精氨酸不仅是蛋白质合成的重要原料，同时也是体内多胺和NO等物质的合成前体，在动物体营养代谢与调控过程中发挥着重要作用。 （二）NO的代谢 很快被氧化代谢，半衰期3～5s。 代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。 NO还可与亚铁血红素和-SH键结合而失活。 （二）NO的信号转导机制 （三） NO生成的调节 精氨酸/NO通路可被L-精氨酸拟似物及其他化合物抑制，最常用的NOS抑制剂为Nω–单甲基–L–精氨酸（Nω-monomethyl-L-arginine，L-NMMA）。 拟似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制NOS，如氨基胍（aminoguanidine），这些抑制剂常被作为NO生物学研究工具药，其中对iNOS有选择性抑制作用的一些药物有临床应用前景（表9-3）。 表9-3常用NOS抑制剂与NO-sGC汇抑制剂 表9-3常用NOS抑制剂与NO-sGC汇抑制剂(续) 表9-3常用NOS抑制剂与NO-sGC汇抑制剂(续) 表9-3常用NOS抑制剂与NO-sGC汇抑制剂(续) 一、NO的灭活 NO可被体内多种物质如超氧阴离子、血红素、各种含铁血红素酶巯基化合物灭活，半衰期仅数秒，故仅限于局部发挥作用。 内源性NOS抑制物及其代谢酶系统 内源性抑制物： 非对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginie，ADMA）和Nω-单甲基-L-精氨酸（L-Nω-nitro-arginine methyl ester ，L-NAME) 内源性抑制物在调节体内NO合成中起关键作用。 代谢酶系统： 蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化，S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经蛋白酶水解而产生ADMA。 PRMT I催化产生非对称二甲基精氨酸（ADMA） PRMT II催化产生对称性二甲基精氨酸（SDMA）， SDMA不具抑制NOS生物活性。 代谢酶系统： ADMA经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺。 图9-2 细胞内NO合成调节系统 二、NO的生物学作用及其机制 NO是具有高度反应性的自由基，在体内广泛存在，为一种细胞信号分子。 （一）作为化学介质调节心血管系统 NO生物学效应主要通过提高环磷鸟苷（cGMP）水平来实现。NO与其靶酶（可溶性鸟苷酸环化酶，sGC）上亚铁血红素的亚铁基结合，sGC变构激活，在Ca2+参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化为cGMP。 1. 维持血管平滑肌紧张度 （1）血管松弛 ：NO即为EDRF。在化学或血管张力剌激下，血管内皮生成NO，进入相邻的平滑肌细胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。 NO与内皮素（endothelins）保持动态平衡：若血管内皮受损或功能缺陷（eNOS活性低下），则NO合成减少，内皮素的缩血管作用相对占优势。 （2）控制血管有关的血流动力学特性 红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基化，并在血流中循环，在动—静脉运输中释放NO基团。血红蛋白的这种变构和带电子性质，与调节血管、控制血压及高效地将氧送到组织有关。这种血红蛋白—NO—相关活性传递，显示S—亚硝基血红蛋白可能有治疗意义。 （3）调节离子通道开放 K+通道被NO打开，是心外膜较大冠脉舒张的主要原因。在基底动脉，NO可降低L–型Ca2+通道开放，从而控制血管紧张度。 （4）血管紧张素相互作用 在高血压大鼠，观察到NO通过两种方式与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌水平抑制对方的直接作用；二是通过增加对方合成与释放，而间接增强对方的作用，从而控制血管紧张度及全身循环。 2. 抑制心肌收缩力： 心肌中存在eNOS和iNOS。 通过cGMP，激活蛋白激酶G，降低心肌L型钙电流，从而降低收缩力。 改变心肌收缩蛋白对Ca2+的亲和力。 激活cAMP磷酸二酯酶，降低细胞内cAMP水平。 NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），使心肌收缩蛋