对氯苯肼盐酸盐的合成工艺.docx

对氯苯肼盐酸盐的合成工艺潘富友3杨健国梁华定葛昌华 对氯苯肼盐酸盐的合成工艺 潘富友3 杨健国 梁华定 葛昌华 (浙江省台州学院化学系 台州 317000) 关键词 对氯苯肼盐酸盐, 工业合成 文章编号: 100020518 (2001) 1221001203 中图分类号: O 621. 25 文献标识码: A 总 收 率 8415% , m p : 225～ 230 ℃ ( 分 解 ) , 经 H PL C 测定含量≥9915% , 对氯苯胺≤015% , 苯 肼 及 其 异 构 体 盐 酸 盐 ≤ 012% , 不 明 物 ≤ 012%. 元素分析 C 6H 8N 2C l2 实测值 ( 计算值) % : C 40140 ( 40125 ) , N 15177 ( 15165 ) , H 4160 ( 4150 ) ; M S (m ?z ) : 14210 (M + ) , 12610, 9910, 3610. 结果与讨论 实验表明, 应用到药物合成上, 目标产物质量 要求较高 (对氯苯胺不得超过 110% , 苯肼以及异 构 体 邻 氯 苯 肼 和 间 氯 苯 肼 盐 酸 盐 不 得 超 过 012% , 其它不明物质不得超过 012% ) , 因此含量 约为 9715%～ 9815% 目标产物粗品不能 达 到 要 求. 我们在分析合成反应机理的同时进行反复实 验, 结果发现, 邻、间氯苯肼盐酸盐是原料中杂质 邻、间氯苯胺反应所致, 应严格控制原料的质量标 准; 对氯苯胺是由于重氮化不完全造成; 而苯肼盐 酸 盐 除 原 料 苯 胺 引 入 外, 经 色2质 联 用 仪 跟 踪 发 现, 有可能是还原、酸析过程中产生; 不明物主要 是工艺条件控制不当造成. 为此, 本工艺必须解 决的问题有 3 点: 一是如何使重氮化完全; 二是如 何分离苯肼盐酸盐这一杂质; 三是如何控制还原 与酸析工艺条件来减少不明物杂质的产生. 因对 氯苯胺盐酸盐在水中溶解度不大, 很难使重氮化 完全, 本文采用加入少量聚乙二醇相转移催化剂 解决了第 1 个问题; 根据苯肼与对氯苯肼熔点的 不同, 采用将所得的目标产物粗品用氢氧化钠溶 液中和后, 对氯苯肼固体析出而苯肼却是液体, 随 着 水 相 过 滤 除 去, 再 将 对 氯 苯 肼 在 水 相 中 加 入 20%～ 25% 的盐酸酸析得高纯度的几乎不含苯肼 盐酸盐的产物. 我们做了系列条件实验, 对合成 工艺条件进行了控制, 减少了不明物杂质. 实验 对氯苯肼盐酸盐是一种重要的医药、农药中 间体. 至今还未见其高纯度产物工业化合成工艺 研究报道. 我们在前文1 的基础上, 对重氮盐2亚 硫酸钠还原法合成高纯度的对氯苯肼盐酸盐进行 了研究. 仪器和试剂: H P 689025973GC ?M S 气质联用 仪, W a te r s2600 高 压 液 相 色 谱 仪 ( 美 国 ) , C a r lo E rb a 1106 元素分析仪 ( 意大利) ; 对氯苯胺、亚硫 酸钠、亚硝酸钠、盐酸均为工业级, 水为自来水. 在三口瓶中, 加入 177 g (1150 m o l) 31% 的工 业 盐酸, 100 mL 水, 6318 g ( 015 m o l) 对氯苯胺, 2 g 聚乙二醇2600, 升温至 50～ 60 ℃, 待全部对氯 苯胺盐酸盐溶解后再慢慢冷却至 5～ 10 ℃, 滴入 3512 g (0151 m o l) 亚硝酸钠与 70 mL 水配成的溶 液, 用淀粉碘化钾试纸检验反应终点, 搅拌30 m in 后, 过滤. 在 三 口 瓶 中, 强 烈 搅 拌 下, 加 入 15716 g ( 1125 m o l) 无 水 亚 硫 酸 钠, 300 mL 水, 升 温 至 80～ 90 ℃, 待亚硫酸钠溶解后冷至 70 ℃左右, 慢 慢加入上述经过滤的重氮盐, 在 70 ℃保温 3 h , 然 后加入 3 g 锌粉, 5 g 活性炭, 继续保温 1 h 后过 滤至另一三口瓶中, 在约 80 ℃搅拌下慢慢加入 300 mL 20%～ 25% 的盐酸, 保温 1 h 后, 冷却至 室温, 过滤, 得微黄色对氯苯肼盐酸盐粗品 ( 烘干 约 84 g, H PL C 测定含量为 9715%～ 9815% ) , 将 不需烘干的粗品置于三口瓶中, 加 500 mL 水, 加 热 至 60～ 70 ℃, 用 10% 的 N aO H 溶 液 调 pH = 9～ 10, 冷至室温, 过滤得对氯苯肼, 在三口瓶中, 加入 500 mL 水, 升温到 70 ℃加入 20%～ 25% 的 工业盐酸至 pH = 1～ 2, 又析出目标产物,