精神药物与其应用新进展.pptVIP

精神药物研究及临床应用进展 内 容 精神分裂症的症状群 阳性症状 焦虑抑郁 阴性症状 敌对攻击 认知症状 抗精神病药的分类 多巴胺假说的更新 精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加 DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关 原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状 多巴胺假说的更新 DA受体阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断DA传递 经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状 D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能神经功能的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进 经典抗精神病药 5-HT与抗精神病药 50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关 5-HT是一种重要单胺递质，与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制，使DA的释放轻度增加，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs 5-HT2A受体的重要性 5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPSs 致幻剂D-麦角酸二乙胺（LSD）与5-HT2A有高度选择性结合 阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑 DA和5-HT假说之间的联系 5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状 5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复 5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志 5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs）通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放 非典型抗精神病药作用机制 高5-HT2A拮抗（超出对D2的拮抗）； 多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡； D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性； 受体亚型选择性作用：D4拮抗、 D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KA拮抗； α1和α2拮抗；M2、M4激动和M1、3、5拮抗； 不同脑区相对选择性作用。 抗精神病药受体亲和力比较 Ki (nmol) 药物 D1 D2 5-HT2A M1 α1 H1 剂量mg/d 氟哌啶醇 25 1 78 1475 46 3630 6-20 利培酮 75 3 0.6 1000 2 155 2-6 奥氮平 31 11 4 1.9 19 7 5-20 氯氮平 65 125 12 1.9 7 6 200-600 喹硫平 455 160 220 120 7 11 150-750 齐哌西酮 330 9.7 0.31 5000 12 5.3 80-200 抗精神病药受体阻滞作用与临床效应 受体 治疗作用 不良反应 D1 抑制TD － D2 抗阳性症状、止吐 EPSs、泌乳 D4 抗阳性症状 － a1 镇静 低血压、性障碍 a2 抗抑郁 性功能障碍 5-HT1a 抗抑郁、抗焦虑 － 5-HT1b 镇静、抗躁狂 － 5-HT2 抗阴性症状、抗EPS 体重增加(5HT2c) 5-HT3 改善认知、抑制呕吐 － H1 镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加 M1 抗EPSs 认知损害、自主神经系统症状 抗精神病药受体药理学特点比较 氟哌啶醇 氯氮平 利培酮 奥氮平 H1 a1 D2 D1 a2 喹硫平 MUSC 5-HT2 5HT2A/D2受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受性。 非典型药物的多受体作用 1、多受体，疗效更好； 2、多受体作用，不良反应多。 多受体作用： 奥氮平：5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、α1、H1、M1(11种受体) 喹硫平：5HT2A，5HT6、5HT7；D2、 α1、α2、H1(7种受体) 洛沙平: 5HT2A、6、7；D