第四十章 大环内酯类、林可素类及多肽类抗生素.ppt

* * * 第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 * 第一节、大环内酯类 是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素 14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素 15元环大环内酯类 半合成： 阿奇霉素 16元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素 半合成：罗他霉素 * 第一代（天然）：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等 第二代（半合成）: 罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。 第三代: 不易耐药的酮基大环内酯(酮内酯)类药物受到关注。泰利霉素、喹红霉素等。 需氧G+、G-球菌和厌氧球菌等感染的首选药； 对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的替代品。 * 大环内酯的共性 (一)抗菌作用 抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性。 对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。 第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。 * （二）抗菌作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 阻碍蛋白质合成 对哺乳动物核糖体几乎无影响。 * （三） 耐药机制 产生灭活酶： 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等使药物水解、磷酸化等而失活。 靶位改变：靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 摄入减少：使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。 外排增多：可以通过基因编码产生外排泵。 * （四）药代动力学 吸收：红霉素不耐酸，po易破坏，一般服用其肠衣片或酯化物。克拉、阿奇对胃酸稳定、口服易吸收。 分布：广，进入除脑脊液外全身各组织、体液 代谢：肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 排泄：红霉素、阿奇霉素主要经胆汁排泄 * 红霉素 erythromycin 1 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏替代品 2 首选治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎；沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药 常用药物 * 不良反应 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛（促胃肠动力药） 2.肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等 3.过敏性药疹等 * 红霉素的常用剂型： 红霉素：肠溶片 乳糖酸红霉素：5%葡萄糖稀释iv 依托红霉素（无味红霉素）：耐酸、肝损害强 琥乙红霉素：无味，耐酸，肝损害较轻 此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。 * 克拉霉素（甲红霉素） 抗G（+）、抗嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强 耐酸，po 不受进食影响,分布广 首过消除大，生物利用度55% * 阿奇霉素 唯一15元环 抗菌谱较广，G(-)红霉素4倍 po吸收快，分布广，t1/2 = 35-48h 最长 不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。 对某些细菌快速杀菌 * 第二节 林可霉素类抗生素 林可霉素(洁霉素) 克林霉素（氯林可霉素） 抗菌作用 1. 需氧G（+）球菌抗菌活性强 2. 对各类厌氧菌有强大的抗菌作用 抗菌作用机制 与红霉素相似，与50s亚基结合,抑制细菌蛋白质的合成 耐药机制 两药有交叉耐药，与红霉素有部分耐药，耐药机制与红霉素相同。 * 体内过程 1 吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收， 2 分布：广（除脑脊液），在骨组织中浓度尤高 3 肝脏代谢 克林霉素在肠道抑菌作用可持续5d 4 排泄 胆汁及肾脏排泄 * 临床应用 1. 首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染 2. 厌氧菌：口腔、腹腔和妇科感染 3. 需氧G（+）感染：呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等。毒性大 不首选 * 不良反应 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等 2.长期使用：二重感染，严重的伪膜性肠炎（难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素所致，需用万古霉素和甲硝唑治疗。) 3.过敏反应:皮疹、瘙痒等。 4.黄疸、肝损害（偶见） * 第三节 多肽类抗生素 万古霉素类 多粘菌素类 杆菌肽类 * 一、万古霉素类 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 抗菌谱 窄谱：G（+）菌，尤其是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林表葡菌（MRSE）有强大的抗菌作用 多数G（-）耐药 * 抗菌作用机制 与细菌细胞壁前体肽聚糖结合，阻细胞壁的合成 繁殖期快速杀菌 * 体内过程 1.吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、组织坏死；只宜iv 2.分布：广，可透过胎盘 3.肾脏排泄 万古霉素、去甲万古霉素t1/2约6小时，替考拉宁t1/2约47h * 临床应用 1.严