细胞色素P450与肺癌关系探讨.docxVIP

　　细胞色素450450，450是广泛存在于生物体内的一组含亚铁血红素蛋白，结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，相对分子质量50，因它与一氧化碳的结合物在450附近有特征吸收而得名。 　　肺癌的发生是一个多基因多阶段发展的复杂过程，不同基因代谢不同的致癌化合物，因此，近年来对450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视，人们企图寻找450基因多态性与肿瘤易感性的关系，希望利用基因型来了解个体药物代谢酶的活性，从而在提高药物治疗水平的同时，降低不良反应的发生。 　　一、450与肺致癌物质的生物活化450参与许多前致癌物和前毒素的代谢活化，生成亲电性很强的中间产物或终产物，使得基因突变或抑制一些基因的表达，造成细胞损害，从而诱发程序性死亡或肿瘤。 　　肺癌患者中约有34是由吸烟引起的，其烟雾中的致癌物主要是多环芳香族化合物和亚硝基类化合物，而其中的芳烃化合物和芳香胺类化合物能够在肺部经450代谢激活。 　　芳烃化合物进入人体后，主要经过4501代谢活化，生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物，然后由多种450催化产生最终的致癌物——二醇环氧化物。 　　芳香胺类化合物则先经过450催化的一羟化作用生成具有反应活性的硝?离子，最终被活化为致癌物。 　　二、450基因多态性与肺癌易感性21是一种肝外相代谢酶，主要在肺组织中表达，具有芳香烃羟化酶活性，是参与多环芳烃代谢的最重要的酶，也是人体肺组织中研究最深入的细胞色素450酶。 　　等发现是患鳞癌的危险因素。 　　基因位于人类染色体1522~24，目前已知的基因多态性有4种，多态是其中一种，在基因的3端非编码区下游碱基264-突变导致活性增高，并形成酶切位点，产生多态。 　　华中科技大学同济医学院的研究者用分析的方法总结了1989年～2006年46个关于中国人等基因多态性与肺癌易感性的关系，认为变异与肺癌易感性有关。 　　此外，在第7外显子5’端突变致使血红蛋白结合区第462位编码异亮氨酸的密码子被缬氨酸密码子取代，形成2多态。 　　等研究表明在白人或非裔美国人中，无论还是462都与肺癌易感性有关。 　称一美芬妥英羟化酶，219基因定位于人类染色体10241—243，编码两种类型酶，快代谢者和慢代谢者。 　　2191主要是219基因外显子5中发生单个碱基突变—，从而产生了一个异常的拼接位点，使外显子5’端的前40的碱基发生缺失，改变了随后的阅读框架，使蛋白的合成过早终止，结果生成一个缺乏血红素结合位点的无功能酶蛋白。 　　2192主要是219基因外显子4的第636个碱基处的突变—，使本来为色氨酸的密码子变为终止密码子，导致蛋白合成提前终止，该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。 　　等在对肺癌患者进行219等位基因分析中发现，219与肺癌的发生具有相关性，从而推测219参与了肺癌致癌物的灭活，其作用机制可能是当219酶活性降低时，这些致癌物在体内代谢减慢，从而导致其在体内堆积，增加了致癌物在体内的作用时问和数量，增加了罹患肺癌的风险。 　　232626是异哇胍羟化酶，在肝脏、肺、胃肠道、肾和大脑中都有表达，其基因位于人类染色体22131。 　　因其能激活烟草中的亚硝胺等前致癌物，所以26可能涉及吸烟引起的肺癌变化过程。 　　但是26多态性、吸烟与肺癌易感性关系的研究结果却常常相互矛盾。 　　其原因可能是不同地区、民族的人群，其遗传背景会有一定差异，从而可能影响26与肺癌风险的关系。 　　目前已经发现80余种突变等位基因，以26*表示。 　　26表型和基因型有显著的种族差异，亚洲人尤其中国人中常见26$10等位基因，即26外显子1和9分别发生188-和4268-突变，造成034-和486-氨基酸取代的等位基因。 　　等发现—188包括188和188基因型和—4268包括4268和4268基因型与肺癌有中度的相关性。 　　而188或4268基因型在不吸烟或吸烟较少人群中是保护因素，可能有助于降低肺癌易感性。 　　24221是二甲基亚硝胺-脱甲基酶，该酶主要在肝脏表达，也在肺、肾中表达，可被乙醇等化合物诱导，参与亚硝胺及其前致癌物一亚硝基二甲胺和一亚硝基四吡咯烷的代谢。 　　21基因定位于人类染色体10243一，共有11413个碱基对，9个外显子和8个内含子。 　　21遗传多态性最常见的是5’区的多态和内含子6的多态。 　　这些多态性存在种族差异，甚至地区差异。 　　多项研究已明确表明2与肺癌发生风险有密切关系，但其研究结果并不一致。 　　等2009年做的分析表明亚洲人携带2122和2+22基因型个体比携带基因型者发生肺癌的风险高。 　　在混血人种中只有2等位基因2+22携带者才具有发生肺癌的高风险。 　　而在