中药新药研究面临的挑战及发展趋势课件.pptVIP

中药新药研究面临的挑战及发展趋势;主要内容;当前西方制药行业面临的巨大压力： 药物发现过程的损耗率显著增加：疗效差以及毒副作用高两大主要因素各占损耗率的30%。据DrugBank数据库统计，至今已有60多种经美国食品与药品管理局（FDA）批准的药物或实验药物被撤回（默克 “万络”赔2.53亿美元）。 新化学实体的数量逐年呈下降的趋势：从年平均30个左右下降到2008和2009年每年只有20个，而投入却大幅增加。 由于21世纪前十年是世界专利药集中到期阶段，自2010年起，世界制药行业将遭遇近40年来首次在利润上的大幅下滑。 ;新药研发年投入500亿美元以上，但FDA批准上市的新药数量近年来呈现大幅降低的趋势;1996-2008 FDA批准上市的新药;新靶标发现;1893年，有机化学家Emil Fischer就曾提出了酶与底物的关系是“钥匙与锁”的关系（“Lock and Key” principle）。;1960~1982: NCI From 114,000 plant extracts of ~35,000 samples representing ~12-13,000 species, two drugs yielding eventual commercial products were developed: ; Pre- and Clinical Trial;高选择性药物（selective drugs）治疗复杂疾病的局限;心血管疾病多靶点 ACE，NO，CN，JNK，MMP1， ARF1，RAC3, EGFR，MAPK12，PIK3 ...... 阿尔兹海默病多靶点 NMDA受体，Aβ蛋白，tau蛋白，ROS...... 肿瘤多靶点 VEGF，原癌基因，TNF，IL，PIN1，PKC...... 炎症多靶点 PLA2，COX，LO，LAT4H，PGES......;国际新药研发的新趋势;From Nature, A Past And Future: If you use the same old tools without innovative methods, youre going to make the same old discoveries.;传统医学给现代药物研究的启示;传统医学中君、臣、佐、使配伍理论给现代药物研究者以启示 体现了多靶点协同作用的研究思路;All small molecule New Chemical Entities by Source (01/1981-06/2006, N=974);为新药研究提供了结构新颖的天然模板及仿生合成思路;Nature Chemical Biology 2007, 3(7), 408-414;小檗碱和5’-MHC的协同抗菌作用使小檗属植物几乎不会受到细菌性病源菌的感染 ;5’-MHC是专一的微生物多药耐药泵(MDR pump)抑制剂 5’-MHC强烈抑制微生物多药耐药泵对berberine的排出; ;2004-2010年，FDA受理并上临床试验的植物药（包括中药）368个，仅批准一个外用药茶多酚上市。 SFDA至今还没有出台组分中药的技术要求及审批办法，更无新药上市。 ;Molecular understanding and modern application of traditional medicines: Cell. 2007 Sep 7;130(5):769-74. ;Lipinski 规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规则集中反映了化合物结构与蛋白亲合力及透膜能力的关系的统计学规律 分子量500 油水分布系数5 H键供体数5 N和O的总数10 ;现代中药研究的不足;*;经验+设计+实验;;西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1?M 中药疗效的优势是多成分、多靶点的网络作用，单个靶标不强，但是整体效果好 因此中药的活性评价不能采用西方标准;中药多种成分通过作用于多个靶点发挥协同作用 伴行成分对提高活性成分的溶解度或吸收率，从而提高了活性成分的生物利用度 提取物中的几种成分相互消除或降低毒副反应 增敏作用，降低或逆转病原体的耐药性;单成分作用于多靶点 单一小分子的多个药效团共同发挥作用 单一中药来源的多成分作用于多靶点 作用于同一疾病的多通路、多靶点；疗效提高 中药复方来源的多成分作用于多靶点 “君、臣、佐、使”相互协同；多靶点、低亲和 减毒增效，契合中医药传统理论;基于传统功效的活性成分发现（青蒿素，丹参酚酸） 基于随机活性筛选的活性成分发现（紫杉醇） 虚拟筛选结合生物学验证的活性成分发现 基于已上市药物结构的中药活性成分的预测 基于多靶点的中药活性成分的研究（重点）;Pharmaco