王宁骨质疏松症的遗传学研究最新进展.pptVIP

骨质疏松症的遗传学研究最新进展 骨质疏松症的有关介绍 1 骨质疏松症是由多个微效基因及多种环境因素共同作用所致的一种全身性骨骼疾病，常以骨强度降低和骨折危险性增加为主要特征。 骨质疏松症的相关危险因素包括年龄,性别，体重，体力活动水平，营养状况，吸烟，饮酒及女性的生育状况。 研究显示:骨质疏松症具有很强的家族聚集性，遗传因素能解释50%——70%矿物质密度的差异。近年来遗传因素与骨质疏松症间的关系受到越来越多的关注，骨质疏松症的遗传学研究已经成为骨生物学研究最为活跃的研究领域之一。 现在的主要的研究进展 1 连锁研究 1.连锁研究 连锁研究常用于疾病易感区域的定位。 研究的样本常为多代或至少两代疾病家系。连锁分析通过观察遗传标记在家系中与疾病表型的共分离情况来了解疾病位点和遗传标记位点间是否发生重组 ,通过遗传标记的位置对疾病的易感区域进行相对定位。 至今 ,已有数十个在不同人群中开展的连锁分析报道了一些与骨质疏松症相关的连锁区域。其中有几个区域在不同的人群中得到了重复的结果包括1p36，2q23-24,4q32，7p21，11q12-13、 13q等。 2.候选基因关联研究 1 候选基因关联研究是复杂疾病易感基因研究领域广泛运用的方法 ,常采用基于人群的病例-对照设计 ,通过比较候选基因某些多态位点的等位基因或基因型频率在病例和对照组中分布的差异以了解该基因与疾病间的关系。 2 候选基因的选择多参照疾病的病理生理学机制、 连锁研究定位的易感区域或比较基因组研究的结果。 骨质疏松症候选基因关联研究的报道很多 ,研究的基因涉及与骨质疏松症相关的多个病理生理学通路。已经报道可能和骨质疏松症或BMD有关的基因超过 100个 ,其中研究较多的基因包括VDR 基因、 ESR1 和 ESR2基因、 COL1A1基因和 LRP5基因。 2.1 　VDR基因 VDR基因是骨质疏松症重要的候选基因。 VDR基因编码维生素D 受体 ,该基因位于染色体12q13-14,包含 11 个外显子。维生素 D受体 与1,25 -(OH) 2维生素D结合 ,进而调节钙转运，维持钙稳态和调节骨的重吸收。 Morrison等发现VDR基因多态位点可以预测循环系统中的血钙素(osteocalcin)水，BsmI多态位点 BB基因型者血钙素水平显著高于 bb型者,进一步研究发现Bsml多态与 BMD的变异存在一定的关联，bb 基因型携带者的 BMD要显著高于其它基因型者。 值得注意的是 ,对VDR的相关多态进行的诸多研究中存在较多不一致的研究结果 ,如 MacDonald等对3100位英国女性进行的研究未能发现这些多态对 BMD、 骨丢失有显著的影响。Zintzaras等进行的一项关于这4个位点和女性骨质疏松症研的 meta 分析提示 VDR 基因的 BsmI、 TaqI、 ApaI 和FokI多态和骨质疏松症无显著关联。 2.2 　ESR1 / ESR2基因 雌激素受体基因包括 ESR1和 ESR2,分别编码雌激素 Ⅰ 型和雌激素 Ⅱ 型受体。雌激素在男性及女性的细胞分化及骨骼形成上起着重要的作用。 雌激素主要通过和 Ⅰ 型受体结合来发挥其生物学作用。ESR1基因位于染色体的6q25227, 包括 8个外显子。 1 除了 ESR1外 ,在成骨细胞、 破骨细胞及骨髓中还能检测到由 ESR2基因编码的雌激素β受体的mRNA及蛋白质。这提示雌激素β受体也可能在骨质的调节中起一定的作用。 2.3 　COL1A1基因 Ⅰ型胶原蛋白是骨基质中含量丰富的蛋白质之一 ,COL1A1基因编码 Ⅰ 型胶原蛋白的α1链 ,2 个α1 链与1个由COL1A2基因编码的α2链一起组成 Ⅰ 型胶原蛋白。 COL1A1基因启动子区一个 G到 T的突变可以破坏转录因子 Sp1的结合位点 ,该多态被认为和BMD及骨质疏松性骨折有关，GG基因型携带者的BMD要高于 GT和 TT基因型携带者。 BMD:骨矿盐密度 ? 出于诊断的目的，将低于正常青年人骨量 峰值标准差(SD)(或T积分)的数目为界，将测定的骨量分为不同类型。 Mann等对以往有关Sp1位点和BMD及骨质疏松性骨折关系的研究的 meta分析结果显示Sp1多态和BMD存在一定的关联 ,并且能显著影响骨质疏松性骨折的发病风险。 2.4 　 LRP5基因 LRP5基因和BMD及骨质疏松的关系近几年备受关注。Gong等报道了该基因上的一个功能缺失突变可以引起骨质疏松