紫杉醇衍生药物的研究进展.pptVIP

小组成员 崔婷 王秋萍 鲁杰 刘开毅 指导老师 刘雄利老师 前言 天然植物中, 已知有许多次生代谢产物具有抗癌作用, 如喜树碱、长春花碱、三尖杉酷碱、秋水仙碱等。 紫杉醇 是70年代从短叶红豆杉树皮中提取出来的具有抗癌作用的天然产物。目前已进入第三期临床试验, 是一非常有发展前途的抗癌药物，除紫杉醇外, 从红豆杉属植物及同科的austrotaxus spicata 中还得到其它具有抗癌活性的生物碱及生物碱贰类化合物。 一、紫杉醇 紫杉醇简介 紫杉醇的作用机制 紫杉醇的药效问题 紫杉醇的来源途径 紫杉醇简介 紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来源于红豆杉属植物 理化性质 英文名：Paclitaxel, Taxol® or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性： pH4～8 稳定； pH 4较稳定； pH 8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原； 紫杉醇简介 紫杉醇的抗肿瘤机制 紫杉醇简介 （1）紫杉醇可使微管蛋白（ α微管蛋白和β微管蛋白）和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长。 正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡。 紫杉醇可使二者之间失去动态平衡,导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗癌作用。 ②诱导细胞凋亡 Bcl-2家族中一些成员促进凋亡， 如Bax基因；另一些则阻碍凋亡，如 Bcl-2基因。有研究表明紫杉醇诱导MCF-7细胞凋亡，使Bcl-2降低、Bax增加， 同时Bcl-2/Bax的比率亦随时间延长及剂量的增加而逐渐下降， 呈现出明显的时间及剂量依赖性 独特的药理作用机制 3’位与 β-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与β-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与β-tubulin Arg282结合 He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153 紫杉醇简介 药效问题 —水溶性很差： 0.77mM/L 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题： 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀 紫杉醇的来源途径 1.红豆杉树皮上提取 2.紫杉醇的全合成 3.紫杉醇的半合成 4.由产紫杉醇真菌生产紫杉醇 5.用细胞培养技术生产紫杉醇 衍生药物 多西他赛 　　紫杉醇脂质体 白蛋白紫杉醇 紫杉醇的衍生药物的研究进展 临床用药紫杉醇类药物有： 多西他赛 紫杉醇脂质体 白蛋白紫杉醇等。 2.1 多西他赛 【英文名称】Docetaxel 【其他名称】泰索帝、多西紫杉醇、多西紫杉、紫杉特尔、Taxotere、TXT 【商品名称】泰索帝、艾素、多帕菲 【通用名称】多西他赛注射液 多西他赛 特点： ①水溶性6～7ug/mL，稍好于紫杉醇。 ②抗癌活性高于紫杉醇，且用药剂量总的治疗费用小于紫杉醇。 临床应用： 晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。 毒副反应 （1）急性过敏反应：是应用多西他赛最严重的问题，主要表现为呼吸急促、低血压、血管水肿，其他还有荨麻疹，皮肤及胸部和四肢疼痛等。 （2）神经毒性：发生率低于紫杉醇。 （3）骨髓系统受抑制 （4） 胃肠道反应 （5） 其它毒副反应 　2.2　 紫杉醇脂质体 具有两亲性,毒性低,理论上是一种较为理想的药物载体。 它是由磷脂和胆固醇组成的具有类似生物膜的双分子层结构。 脂质体具有以下优点: a.细胞亲合性和靶向性; b.缓释性：缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间。 c.降低药物毒性; d.提高药物稳定性。 2.3.1脂质体的稳定性 　　　 脂质体作为一种药物载体,具有许多优点,因此成为研究热点。目前,脂质体存在的主要问题是稳定性差,包括药物易泄露、磷脂易氧化等。脂质体的稳定性问题主要包括以下几个方面。 化学稳定性：易被氧化水解,导致药物泄露,产生毒性 物理稳定性：脂质体的粒径大小、组成、温度以及所 载 药物的性质等均会影响 其物理稳定性。