受体学说及其临床意义.pptVIP

受体学说及其临床意义一、受体的定义及特征 大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内 的某些特定分子结合，才能发挥效应， 这些特定分子被称为受体(receptor)，它 是构成细胞的物质成份，有的位于细胞 膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是 某些蛋白质性质的大分子，具有严格的 立体专一性，能识别和结合特异分子 （配体）的位点，此位点即受体分子或 受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定， 已经使人们确认了受体的存在/ 受体的概念起源于20世纪初。Langley分 别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌 的作用中发现，这些药物不是通过作用 于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于 生物体内的某些“接受物质”（以后又有 人称之为“作用点”）而起效的，并且认 为药物必须先与之结合才能产生作用。 1910年又发现，肾上腺素对去交感神 经的动物仍有作用，进一步证实了“接 受物质”的存在。受体这一名称是1909 年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这 个名词来表示生物原生质分子上的某 些化学基团，并提出药物只有与“受体” 结合才能发生作用。 同时还指出，受体具有识别特异性 药物（或配体，ligand）的能力，药 物-受体复合物可以引起生物效应等 观点。与受体相比，生物活性物质 的分子量往往很小，故通称为配体。 配体包括神经递质、激素、自身调 节物质或药物等。 1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例， 计算了药物发生作用时药量所含的分 子数及其面积，并与心肌总表面积进 行比较，表明药物分子只能覆盖心肌 面积的0.016%，从定量计算领域为受 体学说提供了支持。 1935年Dale根据植物神经末梢释放递 质的不同，将传出神经分为两类，即 肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体 也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。 1948年Ahlquist提出了α-和β-两种肾 上腺素受体亚型的概念； 同年，Pawell及Slater合成了第一个 β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了β-肾上腺素 受体的存在，支持了Ahlquist的假说。 由于科学技术的发展使得对受体的分离 和鉴定成为可能，这样可以直接认识受 体，例如通过超速离心等技术分离细胞 及其亚细胞结构；以放射性同位素标记 和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴 定或定位，再以化学方法确定其立体分 子结构等。 受体主要分为以下几种类型，即神 经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲 肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类 受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高 血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素 类等），自身调节物质受体（如前 列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢 神经系统中的某些受体（如吗啡、 苯二氮卓、GABA受体等）。 受体的性质如下： ①? 灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。 ②? 选择性：不同化学异构体的反应可以完 全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 ③? 专一性：同一类型的激动剂与同一类型 的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上 腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、 抗心律失常的作用。 二、受体学说 药物分子与受体结合的一般表达式如下： 其中D代表药物，R为受体，DR为药 物受体复合物，E为效应，K为反应速 率常数。药物和受体的结合反应由它 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 上式可见，药物与受体的相互作用首 先是药物与受体结合，结合后产生的 复合物仍可解离。 配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来结合。药物和受体结合产生效应有以下学说： 占领学说(occupation theory) 占领学说分别由Clark和Gaddum于 1926年和1937年提出，该学说认为： 受体只有与药物结合才能被激活并产 生效应，而效应的强度与占领受体的 数量成正比，全部受体被占领时出现 最大效应。 当50%受体被占领时，所产生的效 应就是最大效应的一半。但实际上， 作用于同一受体的药物其最大效应 并不都相等。 1954年Ariens修正了占领学说，他把 决定药物与受体结合时产生效应的大 小称为内在活性(intrinsic activity,α)。 药物与受体结合不仅需要有亲和力， 而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。 只有亲和力而没有内在活性的药物， 虽可与受体结合，但不能激动受体故 不产生效应。亲和力以药物-受体复合 物解离常数（KD）的倒数（1/KD）来 表示。KD是引起最大效应的一半时(即 50%受体被占领)的