喷昔洛韦的合成工艺研究-中国现代应用药学.PDF

·药物化学 · 喷昔洛韦的合成工艺研究 邓燕，何农跃，张永强，傅娟，张继德(湖南工业大学绿色包装与生物纳米技术应用重点实验室, 湖南 株洲 412007) 摘要：目的 以 4- 溴-2,2-二甲氧羰基-丁酸甲酯为原料合成新型抗病毒药物喷昔洛韦。方法 采用 2-氨基-6-氯嘌呤位置有择 烷基化反应，缩合产物不经分离直接脱羧、还原、酰化、水解得到目标产物。结果 总收率由文献的 27%提高到 33.1%。 产物结构经元素分析、质谱、核磁共振氢谱及碳谱得到确证。结论 该工艺简化了后处理操作，降低了原料成本，更易于 工业化生产。 关键词：喷昔洛韦；抗病毒药物；合成 中图分类号：TQ460.6 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2009)09-0737-03 Improved Synthesis of Penciclovir DENG Yan, HE Nongyue, ZHANG Yongqiang, FU Juan, ZHANG Jide (Key Laboratory of Green Packageing and Biological Nanotechnology, Hunan University of Technology, Zhuzhou 412007, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To study the synthetic route of penciclovir, a kind of new antiviral drug, was synthesized with methyl 4-bromo-2, 2-bis-methoxycarbonyl-butyrate as raw material. METHODS Target compound was synthesized by means of the regioselective alkylation of 2-amino-6-chloropurine as a pivotal step, followed by decarboxylation, reduction, acetylation, and hydrolysis without separation of the products. RESULTS The total yield was amount to 33%, higher than literature. The target molecule was confirmed by MS, elementary analysis, 1H-NMR and 13C-NMR. CONCLUSION The improved process can be easily operated and is suitable for a scale production. KEY WORDS: penciclovir; antiviral drug; synthesis 喷昔洛韦(Penciclovir，1) ，化学名为 9-(4-羟基 本较高，或者多步中间体需要柱层析分离，后处理 -3- 羟甲基 ) 丁基鸟嘌呤，是由英国 Smithkline 操作繁琐。本试验在参考文献[8-9]的基础上，对 1 Beecham 公司开发的抗病毒药，1996 年首次在英国 的制备工艺进行优化，以4-溴-2,2-二甲氧羰基-丁酸 上市。1 是法昔洛韦的活性代谢物[1] ，属于无环鸟 甲酯(3)为原料，利用 2 位置有择烷基化反应后直接 嘌呤衍生物, 其结构和活性谱与无环鸟苷相似, 但 脱羧等反应合成喷昔洛韦，提高了反应的总收率， 在作用机制方面, 有某些本质的区别。由于喷昔洛 简化了后处理操作，使原料成本有较大幅度的降 韦的磷酸化率、稳定性、磷酸盐衍生物浓度及对病 低，为工业化生产创造了有利条件。 毒 DNA 多聚酶亲合力均较无环鸟苷高[2] , 故喷昔 本研究通过 2 的有择烷基化反应主要