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离子通道药理学概论 课程内容 Patch-clamp技术 离子通道分类 离子通道的结构与功能 与药物治疗作用相关的代表性离子通道 Patch-clamp(膜片钳)技术 离子通道分类 钠通道 钙通道 电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型； 配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr,Iks, Ito, If等； 钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等； 内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1等； 氯通道 γ-氨基丁酸受体（GABA-R) 离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道： 钙通道阻滞药Ca2+ channel blockers * * 离子通道药理学 Patch-clamp技术 新药开发 Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 分子生物学技术 单细胞电流记录 离子通道的结构与功能 药物作用机制 基因克隆及蛋白表达 通道蛋白功能测定 探头 计算机 模数转换 膜片钳放大器 样品池 单细胞 K+ Ca2+ Na+ + + - 电极 电极 - - out in I II III IV N C Na+ or Ca2+ channel Primary functional domains: ? P loop: ion selectivity ? S4: voltage dependence Na+,Ca2+ A B N C 离子通道结构-电压依赖性钾通道： N C out in Primary functional domains: ? P loop: ion selectivity ? S4: voltage dependence K+ A B N N N N C C C C 离子通道结构-内向整流钾通道： P M2 M1 C N in out K+ A B Science Vol 280,April 1998 A B Science Vol 280,April 1998 离子通道功能-电压依赖性钠电流 Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ - + - + 神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药） 心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药） A B 激活门 激活门 激活门 失活门 失活门 失活门 Na+ Ca2+ K+ 静息态 失活态 激活态 复活 离子通道的门控特征 除极化 复极化 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 离子通道功能-电压依赖性L-钙电流 - + - + Ca2+ Ca2+ Ca2+ ★心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） ★心肌细胞收缩性 ★心肌细胞动作电位平 台期钙内流 ★平滑肌细胞紧张性 钙通道阻滞药 A B K+ K+ K+ 离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr) - + - + K+ K+ K+ 抗心律失常药-钾通道阻滞药 （延长动作电位时程药物）： 主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。 A B 离子通道功能-起搏电流(If) –35 mV –85 mV From Difrancesco: Cardiovasc Res 1995;29:449-456 If受细胞内cAMP调节， cAMP增高，则If电流增大。 Ach, Iso A B 离子通道功能-ATP敏感钾通道 ∵ ∵ ∵ ∵ ? Glucose Glucose G-6-P Metabolism Signals ATP/ADP KATP Channel K+ + + Ca2+ Ca2+ ∵ ∵ ∵ Secretory granules 磺酰脲类口服降糖药 -抑制ATP敏感钾通道， 促进胰岛素分泌。 ATP敏感钾通道开放剂 -促进K+外流，细胞膜 超极化，降压、平滑肌舒张。 GLUT-2 离子通道功能-Ach敏感钾通道 M-R ?Ach K+ - - - + + + Ach敏感钾通道 Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流- 动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。 腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。 End! N C K+ channel out in I II III IV N C Na+ or Ca2+ channel out in Primary functional domains: ? P loop: ion selectivity ? S4: voltage dependence Bacterial K+ channel X-ray crystallography Selectivity filter Gate Inner vestibule