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调血脂和抗动脉粥样硬化药 血管的基本结构 一、动脉粥样硬化(AS)的病理生理学 一、动脉粥样硬化(AS)的病理生理学 一、动脉粥样硬化的病理生理学 危险因素： 脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖； 代表理论：Ross的“炎症-增殖”学说； 动脉粥样硬化的病理生理学 斑块变化 血管平滑肌细胞增殖 动脉粥样硬化的病理生理学 血脂分型 Structure of HDL Particle 动脉粥样硬化的病理生理学 高脂蛋白血症的分型 血清脂蛋白代谢途径 Mature HDL 二、调血酯药物（一）3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制药-他汀类 【代表药物】洛伐他汀(lovastatin,1987)、 辛伐他汀(simvastatin)、 普伐他汀(pravastatin)、 氟伐他汀(fluvastatin)、 阿伐他汀(atorvastatin)、 西立伐他汀(cerivastatin) 血脂康 洛伐他汀(lovastatin）结构 HMG-CoA还原酶抑制药 特点 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 口服吸收 30 35 95 结合率 95 50 98 98 肝摄取率 70 45 70 绝对生物利用度 12 17 24 12 粪便排泄 85 70 90 95 他汀类 【肝脏胆固醇合成】 乙酰CoA＋乙酰CoA→ 乙酰乙酰CoA＋乙酰CoA → HMG-CoA →甲羟戊酰→鲨烯→胆固醇 【药理作用】 (一)抑制肝脏HMG-CoA还原酶活性 1.肝脏胆固醇合成减少，血浆总胆固醇减少； 2.肝细胞膜LDL受体上调，LDL被代谢； 3.肝脏VLDL合成减少； HMG-CoA还原酶抑制药 (二)非调脂作用 1.改善内皮 2.抑制平滑肌细胞增殖 3.抑制泡沫细胞形成 4.抑制炎症反应 5.抑制细胞黏附 6.抑制血栓形成 【临床应用】 原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症、糖尿病及肾性高脂血症。 HMG-CoA还原酶抑制药 【不良反应】 1.胃肠道反应，过敏反应； 2.血清转氨酶、碱性磷酸酶升高； 3.肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等骨骼肌溶解症状； 4.老年人减量，孕妇、哺乳期妇女禁用。 （二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）考来替泊（colestipol) 【药理作用】络合肠道胆汁酸，降低血浆胆固醇、LDL;升高HDL; 1.抑制肠道胆固醇吸收； 2.促进肝脏胆固醇向胆汁酸转化、排泄； 3.上调肝细胞膜LDL受体，血浆LDL向肝脏转移； 4.增强HMG-CoA还原酶活性，但不能完全补偿Ch的减少,TG 与VLDL增多 考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）考来替泊（colestipol) 【临床应用】 IIa型高脂血症，与洛伐他汀、普罗布考合用； 高TG血症不宜； 【不良反应】 1.恶心、腹胀、便秘等胃肠道不适； 2.脂溶性维生素A、D、K缺乏；(前1h或后4h) 3.转氨酶升高,高氯性酸血症； 【维康】基本不干扰脂溶性维生素的吸收 （三）苯氧酸类氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）环丙贝特（ciprofibrate） 【药理作用】 1.降低TG、VLDL，升高HDL; 2.对单纯高胆固醇血症和TG正常者可降低LDL;但对单纯高甘油三酯者无影响； 3.抗血小板聚集、抗凝血，增加纤溶酶活性； 【临床应用】IIb、III、IV型高脂血症，特别是家族性III型高脂血症。 （四）烟酸（nicotinic acid) 【药理作用】广谱调血脂药 1.降低VLDL、TG,升高HDL; 机理：抑制脂肪分解，抑制肝脏TG酯化； 2.抑制血小