拟胆碱药和抗胆碱药药学.pptVIP

拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic and Anticholinergic Agents 引言 胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh），和效应器细胞膜上的胆碱受体结合，产生相应的生理效应。 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 第一节 拟胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 对毒扁豆碱进行结构改造发现： 三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替; 引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用; 将酯基水解后则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N，N-二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现散大瞳孔、加快心率、抑制腺体分泌、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上主要用于解痉止痛，也可散瞳。 按结构可分为：颠茄生物碱类M受体拮抗剂和合成类M受体拮抗剂。 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的化学结构非常相似，均是由莨菪醇和莨菪酸所成的酯。 所不同的只是6、7位氧桥、6位羟基或莨菪酸α位羟基的有无。 药理实验表明：分子中氧桥和羟基的存在与否对药物的中枢作用有很大影响。氧桥的存在可增强分子的亲脂性，能使中枢作用增强，羟基的存在使分子的极性增加，中枢作用减弱。 颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用广泛，临床应用时常引起多种不良反应，如口干、视力模糊、心悸等。 对阿托品进行结构改造的目的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。 N1受体阻断剂：用作降压药 N2受体阻断剂：临床作为外周性肌松药，用于辅助麻醉。 可和乙酰胆碱竞争性地与运动终板膜上N2受体结合，结合后它们本身并不产生去极化作用，但能阻断乙酰胆碱的去极化作用，从而使骨骼肌松驰。 又称为竞争性肌松药，临床上肌松药多为此类。 按来源又可分为：生物碱类和合成类。 与骨骼肌运动终板膜上的N2受体牢固而持久地结合，产生类似于乙酰胆碱但更为持久的去极化状态，使终板膜及邻近细胞膜长时间去极化，从而使终板膜对乙酰胆碱的敏感性降低，导致骨骼肌松弛。 东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸α位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6β位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱）。 （二）合成类 苯海索Benzhexol 属于双环丙醇胺类。 因其疏水性大，更易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，抑制中枢内乙酰胆碱的作用。 可治疗帕金森氏症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍。 1、叔胺类 Mannich反应 Grignard反应 成盐反应 苯海索的合成 溴丙胺太林Propantheline Bromide 2、季铵类 季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，且口服吸收较差。 对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。 二、N胆碱受体拮抗剂 （Nicotinic Antagonists） 按照对受体亚型的选择性不同： N2受体阻断剂（骨骼肌松弛药） 能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛，临床上作为肌松药用于全麻辅助药。 按作用机制的不同分为：非去极化型和极化型两类。 1、非去极化型药物 合成类 由于植物资源有限，且生物碱类有一定的副作用，因而进行了寻找合成代用品的研究。 分析生物碱类肌松药的结构特点：均为双季胺结构，两个季铵氮原子相隔10~12个原子，而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构。 因此设计并合成了一系列对称的1-苄基四氢异喹啉类药物。 苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 为新的双季铵类肌松药，其作用和右旋氯化筒箭毒碱相当。 在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反应，因此治疗剂量时不影响肝、肾功能，副作用小，临床主要用作全身麻醉的辅助药。 在20世纪60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用； 经结构改造，得到泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵等药物。 2、去极化型药物 * * 第十章 胆碱受体： 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感，称为毒蕈碱受体（M受体）； 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（Nicotine）比较敏感，称为烟碱受体（N受体）。 M受体广泛分布于中枢和周围神经系统，近年来发现其有不同的亚型（M1~M5）。