人工合成抗菌药-北医.pptVIP

药理学系 奎诺酮类 Quinolones 奎诺酮类 Quinolones 第一代：奈啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、 环丙沙星、左氧氟沙星 第四代：格帕沙星、加替沙星 负超螺旋DNA DNA 回旋酶 嘌呤 嘧啶 子代DNA DNA双链 喹诺酮 - 抑制核酸合成 拓扑异构酶IV 细胞分裂 - 【作用机制】 正超螺旋DNA 后链切口 DNA回旋酶反应 负超螺旋DNA 回旋酶作用点 后链前移 氟喹诺酮类抗菌作用特点 （1）对大多数需氧革兰阴性菌具抗菌活性 （2）对革兰阳性需氧菌的作用明显增强 （3）对分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体 也有抗菌作用 （4）提高对厌氧菌的抗菌活性 【临床应用】 泌尿生殖道感染：环丙沙星 肠道感染与伤寒 呼吸道感染：左氧氟沙星与万古霉素 骨骼系统感染 皮肤软组织感染 【不良反应与注意事项】 胃肠道反应 1 神经系统反应 2 变态反应 3 软骨损伤 4 【药理作用】 【耐药机制】 细菌DNA螺旋酶基因突变 外膜通透性的改变 主动将药物泵出体外 第一代：部分G- 菌有效，抗菌谱窄。 第二代：尿路和肠道感染。 第三代：抗菌谱广 第四代：抗菌谱广、吸收快、分布广 常用的氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（norfloxacin） Gram-阴性和阳性菌引起的尿路感染和前列腺炎有效 对全身感染无效 I 环丙沙星Ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin 对肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌感染尤其效佳 可用于伴随囊肿性纤维化的假单胞菌属细菌感染 与b-内酰胺类合用，具有增效作用 最初用于前列腺炎和性传播感染 对皮肤感染有益 上呼吸道感染 抗结核杆菌 II 常用的氟喹诺酮类药物 斯帕沙星 Sparfloxacin 抗革兰氏阳性菌的作用增强 抗阴性菌作用〈 环丙沙星 III 克林沙星 Clinafloxacin 对多药耐药菌也有极好活性 本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙沙星的8和16倍 常用的氟喹诺酮类药物 IV 曲伐沙星 trovafloxacin 莫西沙星 moxifloxacin 抗G+菌：强；抗厌氧菌 非典型性肺炎（Atypical pneumonia agents）； 衣原体（chlamydia） ； 支原(质)体（mycoplasma）； 军团杆菌属（legionela） 常用的氟喹诺酮类药物 口服吸收好，生物利用度在70％～95％ 【体内过程】 药物的组织穿透性好，分布广泛 培氟沙星氧氟沙星进入脑脊液 胃肠道发生螯合: 铝、镁等抗酸药?难溶性物质?影响吸收 多数经肾脏排出 部分经肝P450酶代谢 抑制肝P450酶对其他药物的代谢 如茶碱的血浓度增加产生惊厥 【药物相互作用】 中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头晕、癫痫, 有癫痫病史者慎用 软骨发育影响，孕妇和12岁以下儿童不宜使用 从乳汁分泌 , 哺乳期妇女禁用 【注意事项】 磺胺类 Sulphonamides 甲氧苄啶类 Trimethprim Sulfonamides Trimethoprim （TMP） 1932年德国Domagk发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒——磺胺新药诞生了。1939年他获得了诺贝尔生理及医药奖。 磺胺类药物的发现 Supercoiled DNA DNA Gyrase Pteridine + PABA 二氢叶酸还原酶 二氢蝶酸合成酶 嘌呤 嘧啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 二氢叶酸 Relaxed DNA 叶酸合成抑制剂 Supercoiled DNA DNA Gyrase Pteridine + PABA 二氢叶酸还原酶 二氢蝶酸合成酶 嘌呤 嘧啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 二氢叶酸 Relaxed DNA 甲氧苄啶 - 复方新诺明 叶酸合成抑制剂 - 磺胺类 磺胺药+TMP：双重阻断细菌的叶酸代谢 【作用机制】 抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成 TMP对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性 哺乳类二氢叶酸还原酶50000倍 甲氧苄啶类: 二氢叶酸还原酶 磺胺类: 二氢蝶酸合成酶 磺胺类 Sulphonamides 甲氧苄啶类 Trimethprim Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli. Number of bacteria (Arbitrary units) Hours 100 50 0 5 10 0 No drug Trimethoprim Su