各国无菌药物生产工艺及设备的指导原则概况.PDFVIP

各国无菌药物生产工艺及设备的指导原则概况 编者语：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括 无菌制剂和无菌原料药。无菌工艺是无菌制剂生产的难点，也是各国药监部门现 场核查的关注重点。小编将分2 篇文章对 WHO, EU GMP 和 US FDA 指导原 则中无菌工艺的要求进行汇总和比对，希望能够为研发人员从多角度提供新的思 路和启发。 由于无菌工艺对技术依赖性高并且对患者可能造成潜在的危害，无菌药物的生产 工艺一直是药物生产过程中关键的工艺步骤，无菌生产过程工艺核查由各国药监 部门分别执行，如美国FDA，WHO 和EMA 都要求对无菌工艺进行核查，因此 知晓各个国家对“生产质量管理规范” （GMP）的规范条款以及条款适用情形对药 企是十分必要的。 值得一提的是，大多数GMP 规范条款仅描述了需要完成哪些工作项目，却没有 叙述应该如何完成这些工作。因此这就需要企业建立起一套严谨审慎的系统方法 来保证工艺符合GMP 的规范要求。 本文对无菌药物相关的规范性指导原则和 GMP 基本的要求进行了概要性介绍， 着重介绍工艺方面的规范要求。 生产工艺是产品质量保证的基础，与产品的质量控制同样非常重要。生产工艺规 程必须事先确定且经过验证，生产过程必须严格执行经过验证的操作方法。无菌 工艺操作要求人员间紧密配合协作，沟通交流，以及具备相应的设备体系，洁净 室和相关设施，无菌组件。 本文列出了不同国家药监部门对厂房，实验室等级标准，区域等级标准，设备， 人员，工艺和灭菌的要求 （主要以WHO 指导原则为主介绍，与其他地区指导原 则对比的异同） 在设计和生产药物制剂工艺过程中，我们应该加强引入风险管理定义（ICH Q9） 和现代制药质量体系 （ICH Q10）的理念。无菌药物应该在洁净区域生产，根据 工艺步骤我们可以将无菌制剂分为以下两类： 1. 终端灭菌的产品 2. 部分或者全部步骤实施无菌生产的产品 无菌制剂的生产 为了减少细微粒或者微生物污染给产品质量造成的潜在风险，无菌制剂每一步的 生产操作环境必须具备规定水平的洁净度。 在产品的生产过程中，推荐使用单独的设备生产含活性微生物或者不含活性微生 物的产品，除非产品含特定的灭活微生物、去活化/容器已经被充分的证明或者 验证的情况除外。除此以外，在灭菌前的工艺过程也需要尽可能降低生物负荷。 WHO 指导原则建议应该尽量缩短各个工序步骤之间的时间间隔，并且对间隔时 间进行验证，例如，设备清洁和灭菌的间隔，设备灭菌和成型的间隔，成型和产 Isolator 品灭菌的间隔。除此以外，指导原则强调了隔离器技术 （ technology）和 吹填封技术 （blow-fill-seal technologies ）的优势以及实施过程中的注意事项。 隔离器和袖管或手套系统应该进行常规监测，以及依照特定频率进行泄漏测试是 欧盟GMP 和WHO 重点关注内容。 环境监测计划是实验室控制的重要环节之一。监测计划应涵盖全部的生产班次， 以及空气，地面，墙面和设备表面，尤其与产品，容器和包材直接接触的表面。 灭菌 通常来说，各个国家药监部门可以接受不同的灭菌方法，例如热灭菌，过滤除菌 法，辐射灭菌法， 环氧乙烷 (EtO) 灭菌；但是热灭菌法是首选使用的灭菌方法。各种负荷类 型和负荷模式都需要经过验证。应该使用生物指示剂作为附加的灭菌监测方法，例如高压灭菌指 示带和具有颜色变化的辐射指示片，都可以清晰的识别出物体处于的灭菌状态。 无菌药物应尽可能的选终端灭菌的方法，尽可能在最终容器中采用热灭菌方式进 行。如果由于制剂的稳定性原因或者包装材料相容性的因素使产品不能采用最终 容器热灭菌的方式，那么可以考虑采用过滤除菌的方法。由于无菌等级的滤膜无 法完全去除病毒和支原体，这种情形下可以考虑采用一定程度的热灭菌方式作为 过滤除菌的补充。 指导原则还建议在灌装前接近灌装点的位置采用另一新的无菌级别的滤膜进行 二次过滤。滤膜的最大使用时间需要经过验证。滤膜的完整性测试也在指导原则 中有所规定，滤膜纤维应该不脱落，并且滤膜的吸收或浸出过程应该不会影响产 品组成成分。 FDA 指导原则要求无菌测定方法应该是准确且可重复的；EU GMP 和 WHO 要 求无菌制剂的测定方法