开辟分子靶向药物新领域的伊马替尼和抗耐药的尼洛替尼的-药学学报.PDFVIP

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2019, 54(4): 753 −759 ·753 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有 自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本 栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 自20 世纪80 年代以来新药创制进入了以靶标为中心的阶段, G 蛋白偶联受体(GPCR) 和蛋白激酶(kinase) 成 为业界注目的两大门类。2002 年上市的伊马替尼是全球第一个被批准上市的针对激酶研发的抗白血病药物, 至今 已有近30 多个激酶抑制剂药物上市, 足见发展迅猛。伊马替尼的成功, 开创了分子靶向药物的新领域, 在药物发展 史上是个里程碑, 具有划时代性。它的研制受惠于分子生物学研究成果; 第二代的尼洛替尼分子设计和构效关系的 分析与反馈, 更是借助于结构生物学的指引。 (编者按) DOI:10.16438/j.0513-4870.2016-0667 开辟分子靶向药物新领域的伊马替尼和抗耐药的尼洛替尼的研制 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 20 世纪80 年代以前, 研制抗肿瘤药物的主要目标 化合物, 用人嗜碱性细胞作为评价活性的模型(是在 是抑制DNA 的合成和细胞分裂, 出现了一批重要的药 细胞表型层面研究, 未到分子靶向的深度), 氰胺公司 物, 如生物烷化剂环磷酰胺、抗代谢物氟尿嘧啶和微管 对这个分子骨架作了广泛的基团和位置变换, 如图1 去稳定剂紫杉醇等。然而这些药物由于缺少选择性和 所示的各种结构修饰, 报道了200 多个有代表性的化 出现耐药性, 临床应用受到一定的限制。 合物及其抗炎活性, 并获得了高活性的化合物1, 对人 慢性粒细胞白血病(CML) 是血液干细胞过分增 嗜碱性细胞的抑制活性IC50 值0.3 μmol ·L-1 (Paul R, 殖发生的, 细胞生物学研究表明, 由于第22 号和第9 号 Hallett WA, Hanifin JW, et al. Preparation of substituted 染色体交互易位, 导致22 号染色体变短(被称作费城 N-phenyl-4 -aryl-2 -pyrimidinamines as mediator release 染色体), 成为人类癌症与基因变异之间关系的最早的 inhibitors. J Med Chem, 1993, 36: 2716-2725) 。从药物 证据。染色体易位的分子基础是Bcr –Abl 编码的蛋 化学结构分析, 2-胺苯基-4-(3-吡啶基) 嘧啶的3 个芳环 白酪氨酸激酶过于活化所致。所以, 抑制Abl 酪氨酸 连接特点, 以及若干个氢键接受体和一个氢键给体 激酶的活性, 阻止ATP 对蛋白的磷酸化以治疗CML, (NH), 加之不同位置作基团变换, 可以实现结构多样 成为最早以分子靶向为目标的抗癌药物的研究。 性的变换。 1 苗头化合物—2-胺苯基-4-(3-吡啶基) 嘧啶骨架 1.2 从蛋白激酶获得先导物 汽巴药厂(CIBA, 后为 1.1 最初的研究目标是抗炎和过敏症 2-胺苯基-4- 诺华) 拟以激酶为靶标研制抗白血病药物, 项目策划 (3- 吡啶基) 嘧啶作为药物的结构骨架, 具有很大的灵 和研究的切入点是氰胺公司上述具有抗炎和抗过敏活 活性和多样性, 追溯来源, 是美国氰胺公司(Cyanamid) 性的2-胺苯基-4-(3-吡啶基) 嘧啶化合物, 这类化合物 较早进行了系统性研究。为了研制抗炎、抗