激动剂诱导的δ阿片受体内吞及内吞后分选的机制研究-药理学专业论文.docxVIP

复旦大学博士学位论文 复旦大学博士学位论文 DOR内吞厦内吞后分选机制研究 中文摘要 G蛋白偶联受体(GPCR)是最大的细胞膜表面受体超家族。多种细胞外的 信息，包括神经递质、大多数激素及声光等等都可以激活GPCR，通过G蛋白向下 游传导信号。为了保证细胞外信息向细胞内的传递具有适当的强度及时间和空间 上的特异性，GPCR的活性、数量、分布受到精确的调控。GPCR活性的失调和许多 临床疾病密切相关，例如一些腺体的功能亢进或减退，自身免疫性疾病及肿瘤的 发生。对位于细胞表面的受体数量及细胞受体总量的调控是对GPCR的调控的主要 方面。激动剂持续作用于受体会引起细胞表面GPCR的数量减少(内吞)并导致信 号脱敏。内吞到胞浆的GPcR一方面可重新回到细胞膜(再循环)，从而使受体复 敏；另一方面，内吞后的受体可以被转移到溶酶体，在溶酶体内降解，从而引起 受体总的数量和传递信号的效率长时间的下降。一般认为，激动剂诱导的受体内 吞和G蛋白偶联受体激酶(GRK)对受体的磷酸化及随后13一arrestin蛋白和磷酸 化的受体结合密切相关。然而，一些证据提示，一些GPCR的内吞并不完全依赖于 受体的磷酸化，但是这种磷酸化非依赖的受体内吞的分子机制尚不清楚。另一方 面，受体内吞之后是再循环到细胞膜，还是被运输到溶酶体降解代表了受体复敏 和长时间脱敏两种截然相反的状态，目前的研究主要集中在不同的GPC