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第五节 口服药物吸收与制剂设计 一、药物的吸收特征与制剂设计 三个参数描述药物的吸收特征： 吸收指数: 药物在胃肠道渗透性高低函数 剂量指数：药物溶解性能函数 溶出指数：药物从制剂中释放速度函数 * 渗透性：高渗透性药物是指在没有证据证明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收 剂量指WHO推荐单次最大给药剂量 在PH1~7.5范围，如果药物单次最大给药剂量可溶于不多于250ml的介质中，则认为该药物为高溶解性药物 1、吸收指数 (absorption number, An) 预测口服药物吸收的基本变量 Peff：有效渗透系数；R：肠道半径；Tsi：药物在 肠道中的滞留时间；Tabs：肠道内药物的吸收时间 对某一个体，Peff和Tsi决定了An的大小。 Peff 2，药物吸收不完全； Peff 2，药物能完全吸收 * 对于口服溶液剂（药物的溶出不限制药物的口服吸收 ) F：吸收分数 当An=1.15，约90%药物吸收 An1.15时，吸收较完全 * 2、剂量指数 (dose number, Do) 评价水溶性药物口服吸收的参数 M：药物剂量；V0：溶解药物所需体液体积，通 常设为250ml；Cs：药物的溶解度 Do1说明为高溶解药物，1则说明为低溶解药物。 Do值小，吸收好 ?当服用相同剂量药物时，饮用较多水时吸收佳。 * Do是药物在一定体积（250ml）水中的浓度与饱和溶解度的比值，也可看做是溶解该剂量药物所需水的份数（每份250ml) 如吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），则 An大、Do小，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好 Do减小，F值增大，但药物不一定能达到最大吸收，因为An限制药物的吸收。 * 3、溶出指数 (dissolution number, Dn) 主要反应药物从制剂中释放速度的函数 用于评价受溶出扩散的剂型及难溶性药物吸收参数 D：扩散系数；r：粒子半径；?：药物密度； Tdis：药物溶出的时间 Dn越大，药物吸收越好;评价药物吸收的重要参数，受剂型因素的影响，并与F值密切相关。 * 综合分析这三种参数，可判断药物被吸收的可能性。 当Dn值高、Do值小，吸收取决于An； 当Dn、Do值均很小，溶出控制药物吸收； 当Dn、Do值均很大，则Do值控制药物吸收 总之：较大的An和Dn值，或较小的Do，F值较高 * 结论： 高通透性、较小的粒子、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在延长胃肠道的滞留时间等均可增加药物的吸收。 * 二、促进药物吸收的方法 (一) 提高药物溶出速度 改善药物的溶出是设计速效药物制剂，提高生物利用度的主要方法。 1、增加药物的溶解度 (1) 制成盐类 (2) 制成无定型药物 * 分类 限速过程 制剂设计的重点 制剂的策略 Ⅰ类 胃排空 辅料不影响药物的溶解及渗透 简单的胶囊或片剂 Ⅱ类 肠内溶出 改善制剂的崩出与溶出 药物微粉化+表面活性剂、纳米技术、固体分散体、熔融制粒 Ⅲ类 跨膜作用 改善膜的渗透性 简单的胶囊或片剂+吸收促进剂 Ⅳ类 多种因素 改善溶出和渗透性 联合Ⅱ类+吸收促进剂 (3) 加表面活性剂 应注意其使用浓度，通常在CMC以下为宜。 2、增加药物的比表面积 (1) 微粉化技术 (2) 固体分散技术 * (二) 加入口服吸收促进剂 吸收促进剂(permeation enhancer)：是一些特异或非特异性增强药物胃肠道透过性 ，劲儿起到提高血药浓度和生物利用的制剂材料。 * 复旦大学药学院 促药物跨细胞膜转运机制： ①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。 * 促进药物细胞旁路转运机制： ①增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过； ②引发紧密连接处的肌动蛋白、肌球蛋白环的收缩，导致该部位空间扩展而增加通透性。 * * 三、释药调节与剂型设计 利用制剂学手段可改变药物的释放特征 而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。 在设计调节释药的剂型时，首先要了解药物的胃肠道吸收特征及吸收部位，其次是剂量及临床治疗要求等因素。 * (一) 速释制剂 ( immediate-release preparation) 指采用特殊辅料和方法制备出比普通制剂释药速率还要快的制剂。 例：口崩片、口溶片、分散片 * 案例一： 硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果最佳，是治疗变异心绞痛和高血压的首选