中枢性镇痛药解读.pptVIP

第五节　中枢性镇痛药 Analgesics 疼痛 剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低 呼吸衰竭 甚至导致休克 比较:解热镇痛药与中枢镇痛药 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性 中枢性镇痛药 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识，触觉及听觉等 不干扰 神经冲动的传导 大多为麻醉性镇痛药 连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 吗啡、可卡因、大麻… 作用分类 阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂 混合型激动-拮抗剂 具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药 阿片受体拮抗剂 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。 来源分类 吗啡类生物碱 吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等 半合成吗啡衍生物 海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮 全合成镇痛药 芬太尼，哌替啶，美沙酮 吗啡 纳洛酮 哌替啶 1. 吗啡　 Morphine 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物 1.1 来源 罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 未成熟果的浆汁 晒干成鸦片 鸦片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高（10％），是主要镇痛成分 罂粟壳 1.2 理化性质 旋光性 五个手性碳，有旋光性 天然吗啡为左旋体，[]D20 -110°～-115 右旋体无效 1.2 理化性质 酸碱性：morphine为两性物质 叔氮原子呈弱碱性 pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 3-位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH等成盐溶解 1.2 理化性质 稳定性 3-位酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧氧化变色；N原子氧化 中性和碱性条件下极易被氧化 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂 1.2 理化性质 反应性： 酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡 1.3 体内过程 吸收 MW 285，logP 0.73，首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射 分布 tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。 1.3 体内过程 代谢 60～70%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合 1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大 排泄： 20%为游离型主要经肾脏排出 1.4 作用机制 临床用途 镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛 作用机制 七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片受体发挥 阿片受体分为、、和σ四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应 Morphine是、、三种受体的激动剂 作用强度：   2. 吗啡衍生物 2.1 可待因 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性 可待因 吗啡 2. 吗啡衍生物 2.2 纳洛酮 阿片受体拮抗剂，拮抗强度为   用作吗啡类药物过量时解毒剂 Morphine受体研究的重要工具药物 纳洛酮 吗啡 3.全合成镇痛药 3.1 哌替啶 相当于Morphine A、D环类似物 阿片 受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10 起效快，作用时间短 口服效果较Morphine好 哌替啶 吗啡 3.全合成镇痛药 3.2 美沙酮 开链化合物，与Morphine的哌啶环(D)相似构象 阿片 受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻 用作戒毒药 美沙酮 吗啡 4 构效关系 镇痛药的构象 4 构效关系 中枢性镇痛药的结构特征 有平坦的芳环 有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方。 4 构效关系 构效关系 5 发展方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药 受体有两种亚型，1受体为纯镇痛受体，2受体与一些副作用有关，寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药