课件：第三章发育毒性和胚胎毒性.ppt

即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率 。 （2）畸形出现率 畸胎出现率 出现畸形的胎仔总数 活产胎仔总数 = × 100% 即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率。计算出现畸形母体数时，同一母体无论出现多少畸形胎仔或多少种畸形，一律按一个出现畸胎的母体计算 （3）母体畸胎出现率 母体畸胎出现率 出现畸胎的母体数 妊娠母体数 = × 100% 三、围生期毒性试验 即美国的III段试验，目的是评价药物于孕后期至断乳之间给予孕鼠、哺乳鼠和胎儿潜在的不良作用。 试验大鼠于孕期15天开始给药至生产后28天为止。围生期试验其它方面与一般生殖毒性试验大致相同，但孕鼠处死时间是在断乳期末（大鼠产后28天），故只检查新生仔。 观察指标：出生存活率、4天存活率、21天存活率，出牙、开眼、睾丸下降、阴道开口；行为反射指标：平面翻正、悬崖回避、负趋地性、听觉惊愕、空中翻正、视觉定向等。 对新药品的评价以上三个试验是必须的。 交配前 交配 孕期 哺乳期 断乳后 ♀ ♂ 一般生殖毒性试验 围生期毒性试验 致畸试验 ♀ ♀ 三段生殖发育毒性试验给药时间比较（颜色部位为给药时期） 四、繁殖试验 评价化学物对亲代生殖和后代的发育与生殖的影响。分为一代和多代生殖试验。 多代生殖试验可以弥补三段生殖毒性试验中未能观察生殖毒性在子代表现的不足。更符合生物长期低剂量接触的情况。例如食品添加剂、微量金属、农药及环境污染物等的长期接触。 我国对食品和农药的管理中包括此试验。 多代繁殖试验包括两代或三代繁殖试验。 两代繁殖试验较多。常用大鼠试验。 雄鼠给予受试物60天，雌鼠给予受试物15天，然后开始交配。雌鼠受孕及哺乳期间仍继续给药，F1代断奶后开始持续给予受试物，直至性成熟开始交配、受孕和哺乳期间。 评价指标： 交配指数＝阴道检出精子的雌鼠数/用于交配的雌鼠数 受精指数＝与雄性交配受精的雌鼠数/用于交配的雌鼠数 受孕率＝妊娠的雌鼠数/交配的雌鼠数×100％ 分娩率＝正常分娩雌鼠数/妊娠的雌鼠数×100％ 活产率＝出生时活产的胎仔数/胎仔的总数×100％ 妊娠率＝妊娠出生的活胎的鼠数/受孕的鼠数×100％ 存活率＝出生第一天存活仔鼠数/胎仔总数×100％ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长迟缓。 发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特别敏感的时间，即“靶窗”(target window)。 如大鼠器官发生期为受精后9～17天，但眼的最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9～10天之间。 同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形 。 如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱发腭裂 。 胎儿期 器官形成结束后(以硬颚闭合为标志)即进入胎儿期(人类从56-58天起) ，直到分娩。 特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为主 最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统机能的改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。 胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎发生。 围生期和出生后的发育期 发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢和功能。 发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿； 妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为发育滞后等。 儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。 三、母体毒性 母体毒性作用(maternal toxicity) 母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡 轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常增长受到抑制。抑制