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课件:第四章-药物对免疫的毒性作用.ppt
(一)免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害,引起免疫功能的低下 2.毒性表现 感染性疾病发生增加;肿瘤发生 3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺(CYP) 糖皮质激素 硫唑嘌呤(AZA) 环孢素A(CsA) 其他治疗药物 齐多夫定(zidovudine) 大麻素类(cannabinoids) 环磷酰胺(CYP) 临床应用: 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用: 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答 糖皮质激素 淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成 环孢素A 骨髓毒性少见,但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用:防治器官移植抗排斥反应;自身免疫性疾病 齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用:青光眼;癌症患者化疗时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用 4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物(TCDD、多氯联苯、苯并(a)芘等) 农药(有机磷等) 金属(铅、砷、汞、镉等) 免疫介导疾病: 超敏反应 自身免疫 药物导致免疫介导疾病的过程: 图4-1 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 图4-1 化学物(药物)导致超敏反应或自身免疫的示意图 (二)超敏反应 分型:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(图4-2) 共性:都需要预先接触抗原,以激发初次反应 各型特点:见表4-1 图4-2 超敏反应分型示意图 图4-3 Ⅰ型超敏反应示意图 图4-4 Ⅱ型超敏反应示意图 图4-5 Ⅲ型超敏反应示意图 图4-6 Ⅳ型超敏反应示意图 表4-1 各型超敏反应的生物学特点 类型 作用 类别 反应性T细胞 相关Ig 常见实例 作用部位和表现 Ⅰ 速发型 TH2 IgE 使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症 胃肠变态反应;寻麻疹;特应性皮炎;哮喘;过敏性休克 Ⅱ 细胞毒型 TH2 IgM IgG 药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症 溶血性贫血;输血反应;血小板减少症和粒细胞减少症 Ⅲ 免疫复合物型 TH2 IgM IgG 血清疾病综合征 红斑狼疮;肾小球肾炎;类风湿性关节炎 Ⅳ 迟发型 TH1 TD 使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎 接触性皮炎 (三)自身免疫 自身免疫是指对自身组织,包括核酸大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴;肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺;氟烷 典型疾病:药源性狼疮综合征 药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同 相同点:都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征 不同点:抗核抗体的类型略有不同;特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主,而在药物狼疮却没有这些表现;药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。 系统性红斑狼疮 三、检测免疫毒性的临床试验(clinical tests detecting immunotoxicity) 评价药物免疫毒性的分析方法 (1)免疫球蛋白浓度 (2)T细胞和B细胞浓度 (3)皮肤无变态反应性 (4)体外试验 (5)免疫抗核抗体分析 四、实验动物检测免疫毒性的试验 目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。 第一层,一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性,以及一套免疫系统病理学评价; 第二层,不考虑硬性的成套试验,而是根据第一套实验结果,有选择地进行更特异的试验。(表4-2) 表4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容 试验层次 检测指标 第一层 血液学,包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量,包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查,包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫,测试IgM斑块-形成细胞反应 细胞介导免疫,T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 -淋巴细胞的反应性 非特异性免疫,测定NK细胞活性 第二层 血和脾中T细胞和B细胞群定量 体液免疫,测试IgM斑块-形成细胞反应 细胞介导免疫,测定T细胞活性,以及迟发过敏反应 宿主抵抗力,对病原体或肿瘤的防御能力 免疫抑制可疑时,最直接的测定全免疫系统方法:宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞:表4-3 表4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体 病原体类型 名称 典型的接触途径 病毒 巨细胞病毒 Ⅱ型单纯疱疹病毒 感冒病毒 腹腔或气管 腹腔、静脉或阴道 鼻内 细菌 小棒状杆菌 单核细胞增多性李斯特杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎链球菌 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 静脉内注射 寄生虫 疟原虫 旋毛形线虫 静脉或腹腔内注射感染血 胃内 肿瘤细胞 B16-F10黑色
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