课件：第十六章甾体激素药物.ppt

米非司酮的作用特点及临床应用 为孕激素受体拮抗剂，注射无孕激素活性，与子宫内膜孕激素受体的亲和力比黄体酮高出5倍左右。 作用于子宫，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的分泌调节。 临床应用 妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用，如口服200mg后再口服１mg，对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率。 抗孕激素 第四节 肾上腺皮质激素 Addison氏病又称慢性肾上腺皮质功能减退症。是由肾上腺皮质组织破坏（至少破坏95％以上）所引起。 1955年认识到该病与肾上腺皮质的功能有关。 1927年，发现用肾上腺提取物静脉注射，可以取得良好的效果。 目前从中分离至少有40种以上的化合物。 肾上腺皮质激素 主要的天然肾上腺皮质激素 天然肾上腺皮质激素的结构特点 以孕甾烷为基本母核 3,20-二酮、21-羟基 11-位含有羟基或羰基 4,5-位有双键 17位可有?-羟基 氢化可的松 肾上腺皮质激素 糖皮质激素 盐皮质激素 同时具有17?-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为糖皮质激素 不同时具有17?-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为盐皮质激素 按生理作用分类 肾上腺皮质激素 盐皮质激素 醛固酮及去氧皮质酮 主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡。 本身的临床用途不确切，只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全。 代谢拮抗物作为利尿剂。 糖皮质激素 主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系; 还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿。 临床用途： 治疗肾上腺皮质功能紊乱； 自身免疫性疾病，如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘等； 与抗生素合用治疗严重感染，治疗炎症等。 副作用：钠潴留；产生皮质激素增多症（库欣综合征）、诱发精神症状、骨质疏松等，临床应用要慎重。 注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。 糖皮质激素 目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。 几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团。 找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物。 氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物。 结构修饰 氢化可的松 糖皮质激素 氢化可的松 　 11?，17?，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 黄体酮（Progesterone）的11? ，17?及21位的三羟基取代物 11-酮： 可的松 体内胆固醇经17?-羟基黄体酮在酶促下生物合成。 17?-羟基黄体酮 糖皮质激素 氢化可的松的体内代谢 醋酸地塞米松 目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐代谢作用微弱。 可口服和外用。 在9位引入氟是它最引人注目的成绩 。 氢化可的松 氢化泼尼松 糖皮质激素 醋酸地塞米松 醋酸地塞米松的合成 糖皮质激素 地塞米松的合成中，涉及到甾体结构中多个位置的化学修饰，这也是其它甾体药物合成中的一般常用方法。 糖皮质激素的构效关系 6?位引入甲基能增加皮质激素活性，引入?-F增加糖皮质激素的活性 C1,C2位引入双键能增加糖皮质激素活性，不增加盐皮质激素活性 ＝O转变为?-OH时才具有活性 ?-OH， ?-CH3或 ?-CH3时，增加糖皮质激素活性，降低盐皮质激素活性 引入?-F， 既增加糖皮质激素活性，又增加盐皮质激素活性 主要学习内容 选读资料 谭仁祥，王剑文主编，甾体化学. 北京：化学工业出版社，2009年. Brueggemeier R.W., Miller D.D., Dalton J.T. “Estrogen, Progestins and Androgens”. In “Foye’s Principles of Medicinal Chemistry”. 5th edition, ed by Williams D.A. And Lemke T.L. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2003, 685-717. Miller D.D., Brueggemeier R.W., Dalton J.T. “Adrenocorticoids”. In “Foye’s Principles of Medicinal Chemistry”. 6th edition, ed by Lemke TL., Williams D.A. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2008, 877-912. Castoria G., Migliaccio A. “Advances in Rapid Sex-Steroid Action: New Challenges and New Chances i