药物化学(第七版)第九章-化学治疗药物2抗结核药物.ppt

§2. 抗结核药物 Tuberculostatics 概 述 发展 结构类型 合成抗结核药: 异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇 抗结核抗生素: 硫酸链霉素、利福霉素、利福定、利福平、利福喷丁 一. 合成抗结核药 异烟肼(Isoniazid): 发现 理化性质 1. 性状: Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦. 易溶于水, 在醇中微溶. 2. 稳定性: 肼基具强还原易被氧化. 遇光变质. 4. 络合反应: Isoniazid可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色. 配制注射剂时,应避免与金属器皿接触. 5. 鉴别反应: 在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应,生成异烟酸,放出氮气. 与硝酸银作用,被氧化成异烟酸,析出金属银. 体内代谢 Isoniazid口服吸收迅速 . 但宜空腹服用. 食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药物(氢氧化铝凝胶),可干扰或延迟吸收. N-乙酰化 (由乙酰化酶控制) 根据乙酰化速度差异,调节病人药量. 代谢途径 作用机制 Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成,使结核杆菌失去耐酸性. 临床用途 Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复制的)结核杆菌作用. 抗结核首选药之一. 联合用药, 降低耐药性. 合成: 对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate) 作用特点 Sodium Aminosalicylate能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,细菌蛋白质的合成受阻,抑制结核杆菌的生长. 体内N-乙酰化. 主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用. 联合用药, 降低耐药性. 盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride): 作用特点 活性: 右旋体 内消旋体 左旋体 药用 ( R, R ) 右旋体. 盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核. 可单用, 多与异烟肼、链霉素合用. 硫酸链霉素 (Streptomycin Sulfate): 临床用于治疗各种结核病. 常与Isoniazid和 Sodium Aminosalicylate合用,以克服其耐药性等缺点. 利福平(Rifampicin): 作用特点 抑制分枝杆菌依赖 DNA的RNA聚合酶,对结核杆菌产生抑制作用. 体内酯( 21位 )水解, 药效↓. 尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄,带红色. 利福定 (Rifandine): 利福喷汀(Rifapentine): §3. 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists 一. 磺胺类抗菌药: 发现及发展 磺胺类药物的作用机制 Wood-Fields学说: 抑制二氢叶酸合成酶 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗, 取代PABA的位置, 生产无功能的化合物, 妨碍了细菌的DNA合成, 影响细菌的生长繁殖 四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制 代谢拮抗 设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子,导致致死合成,从而影响细胞的生长. Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献. 抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理. 代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中. 抗代谢抗肿瘤药: 5-FU 、MTX 构效关系 磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SD 临床用途 Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高. 预防和治疗流行性脑膜炎. 静脉注射. 用SD-Na盐. 属于中效磺胺. 磺胺(sulfanilamide): 磺胺醋酰(Sulfacetamide): 磺胺嘧啶银 (Sulfadiazinum Argenticum): 磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol): 二. 抗菌增效剂: 增效的机制 体内代谢 口服可完全吸收 分布于全身组织和体液 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度 本品10~20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄 可通过胎盘，并分泌于乳汁 临床用途 与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治 复方新诺明 磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方制剂 合成: §4. 抗真菌药物Antifungal Drugs