肿瘤微环境与CD13抑制剂.ppt

乌苯美司适应症 放疗、化疗的辅助治疗 老年人免疫功能缺陷 配合放疗、化疗, 白血病、多发性骨髓 骨髓增生异常综合症 造血干细胞移植后 实体瘤 乌苯美司：用 法 成人，30mg，qd；一次或分三次口服；儿童略减， 症状缓解后，可每周服用2～3次。 疗程：1个月为1个疗程，服用时间为3-12个月（有文献报道使用24个月） Thank You ! 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一类结构中含Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶类，主要参与细胞外基质的代谢 * * * 肿瘤微环境中的各个成份通过多种途径调节肿瘤血管的生长和形态 血管内皮细胞在肿瘤微环境中基因表达被修饰向有利于血管生成方向发展 细胞外间质、周细胞、免疫细胞、成纤维细胞等通过多种途径调节血管生成 肿瘤微脉管系统是决定其内部微环境的主要因素 承担血液与组织间氧、营养必需物质、代谢产物和能量信息交换的功能 参与一系列反馈调节 肿瘤转移的主要途径 Reference Poon RT, Fan ST, Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients. J Clin Oncol 2001;19:1207–25. * IMID：免疫调节剂 在微环境中的作用包括以下几方面： A诱导凋亡 B抑制粘附C 抑制细胞生长因子 D 抑制血管形成 E 上调免疫因子 * 网状的内皮细胞被抗CD13和乌苯美司作用后明显成点状分布 ，原位肿瘤一旦超过1—2rru ，其间则有新生血管穿过，否则，肿瘤不可能再增大。肿瘤新生血管或其他新生血管形成时，新生血管的整合素avl33和 、血管生长因子受体(VGF)、基质金属蛋白酶等表达增加，而这些物质在成熟血管表达水平极低。此外，近年来的研究表明，在血管形成刺激因素如缺氧、VEGF作用下，新生血管内 皮CD13mRNA及表达上调，而成熟血管内皮无CD13表达。研究表明，CD13是肿瘤新生血管的调节器，可以促进肿瘤新生血管的形成 * * NK细胞(natural killer cell，自然杀伤细胞)是与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞 ,NK细胞能非特异杀伤受病毒感染的细胞 UBE浓度在0.01-1ug/ml范围内，对NK细胞活性的影响不明显（P﹥0.05），当BS浓度大于10ug/ml时，能显著增强小鼠脾 NK细胞活性，并随浓度提高而增强。 E/T是效靶比，靶细胞(E/T)分别为100:1和50:1时,所激活的NK的杀伤活性;当E/T为1:100时,杀伤活性有较明显的提高, B/REVIIB/REV和IIIB/REV均为基因/DNA片段，可刺激小鼠脾Th1细胞分泌细胞因子 所用疫苗为免疫原性DNA pCMV160 IIIB和pcREV各2微克， 缓冲液稀释并分别与10，100，500ug UBE混合，肌注至实验小鼠。ELISA法测定免疫球蛋白及细胞因子含量。 白介素2（IL-2）分子量为1.5万的糖蛋白，对T细胞激活及生长有作用 ，是免疫正调节因子 干扰素（IFN）是一类分泌性蛋白，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能 ,以上两者都有TH1亚群产生 阻断新生血管，抑制肿瘤生长 肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogenesis factor, TAF ) 能触发肿瘤血管生成。 触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。 阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。 * T细胞:TIL/CTL NK 单核巨噬细胞 肿瘤转移微环境 肿瘤微环境—肿瘤转移的关键 内皮细胞 降解周围基质 血管生成因子 血小板、血管内皮细胞 血管壁和细胞外基质 主要内容 肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究 金属蛋白酶——氨肽酶N，CD13 氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。 在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。 子宫内膜腺癌、卵巢癌组织中APN/CD13的表达 子宫内膜腺癌 粘液性囊腺癌 浆液性囊腺癌 阴性对照 APN/CD13在肿瘤细胞表达较强，间叶组织较弱 Int. J. Cancer.2007,120, 2243–2250 氨肽酶N——CD13作用 一、促进肿瘤细胞侵袭与转移 CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白) 的水