神经退行性疾病及其防治.pptxVIP

硕士研究生药理学讲座 ;1911-2004; 1994年11月5日，离任5年的美国前总统里根在致美国人民的一封公开信中，公布了自己患Alzheimer’s Disease这一消息。;1 概述;神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。 近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。; 2. 神经退行性疾病的研究进展;不同类型神经退行性疾病的研究进展 AD、PD、HD、ALS等;老年性痴呆症(Alzheimer’s disease, AD, 阿尔兹海默病) 是发生在老年期及老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。 1907年由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家Alois Alzheimer最先报道。他描述了一个51岁女病人的大脑皮层内神经元纤维缠结和粟粒状病灶，伴有进行性痴呆（病人有进展性妄想狂和短期记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时5年）。 曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称作早老性痴呆（presenile dementia），即Alzheimer病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆（senile dementia）。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为Alzheimer型老年性痴呆（Senile dementia of Alzheimer’s type, SDAT），简称AD。;AD在西方是死亡原因的第四位 (前三位分别为冠心病、癌症和中风 )。目前，美国有约400-450万人患有AD，每年因AD死亡的人数约10万，每年的医疗费用超过800亿美元。预计到2050年，将有1600万美国人患上这种病。 我国有关AD的流行病学调查尚不完善，一般认为65岁以上人群中痴呆的患病率约为4%，发病率为0.6%-1.2%。据估计， 我国AD患病人数已超过500万，约占全世界总患病人数的1/4；北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7%。随着老龄化社会进程的加剧，预计到2050年，我国AD患者将超过3000万，预期医疗费用将超过1万亿。 AD主要病理改变为老年斑 (SP)、神经原纤维缠结 (NFT)及大量神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。 AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关。包括基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说等。但目前可以肯定的是，遗传和衰老是与AD关系最为密切的两个因素。; 近10-15年，有关AD的分子遗传学研究取得了明显进展，通过基因连锁技术对家族性AD（FAD）进行研究的结果表明，至少有4种基因与FAD的发病密切相关。 β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因：位于第21染色体(21q21.3-q22.05)，该基因和FAD及Down综合征(21三体)都有关。目前已发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。 载脂蛋白E(apoE)基因：定位在19号染色体19q12-q13，人类apoE具有多态性(至少已知有ε2、ε3、ε4三种类型)，其中ε3型可与tau蛋白和微管相关蛋白(MAP)-2相结合，被认为是生成淀粉样斑的分子伴体。apoE-ε4基因是晚发AD (60岁以上起病)的重要危险因子，有近2/3的AD患者至少有一个apoE-ε4等位基因。;早老蛋白-1(也叫早老素-1，presenilin，PS-1) 基因：近年来从早发型AD的连锁分析研究中发现，在染色体14q上有与AD相关连锁的PS-1基因(14q243)。现已阐明了PS-1基因组的结构，并已发现至少有35种错义突变与FAD相关。早发型AD起病年龄多在40-50岁之间，但也有部分病人起病于20～40岁。 早老蛋白-2（PS-2）基因：近年从PS-1基因克隆研究中，发现1号染色体上的PS-2基因也和AD的发病机制相关，并发现其编码的多肽可读框中，含448个氨基酸，和PS-1基因蛋白相似。该基因的突变与祖先来自德国黑森州VG家族性AD患者有关。 遗传因素是AD发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遗传因素亦起着重要作用。 ;;;;;; 人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内β-淀粉样蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)明显增多，并形成大量的老年斑。现有大量的实验结果和临床资料表明，Aβ