棘白菌素类药物的药代动力学.docVIP

PAGE5 / NUMPAGES6 棘白菌素类药物的药代动力学／药效动力学与优化治疗 中华结核和呼吸杂志作者：邸秀珍 王睿 真菌是一种条件性致病菌，是免疫抑制患者致死的主要原因。治疗真菌感染的药物有吡咯类、多烯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类及丙烯类等。 新型抗真菌药物棘白菌素类 (echinocandins) 包括卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净 (micafungin) 和阿尼芬净 (anidulafungin)，具有独特的干扰真菌细胞壁的作用，成为传统真菌治疗的替代药物，临床应用前景较好。如何优化治疗是棘白菌素类应用中非常重要的问题，现将棘白菌素类抗真菌药物的药代动力学／药效动力学(PK/PD) 的研究进展及优化治疗介绍如下。 一、作用机制、抗菌谱和耐药机制 棘白菌素类属于环脂肽类化合物，通过非竞争性抑制真菌细胞壁 (1，3)-β-D - 葡聚糖合成酶，干扰葡聚糖聚合物合成，破坏细胞壁的完整性和稳定性，加速细胞溶解和死亡。棘白菌素类是广谱抗真菌药，主要对念珠菌属、肺孢子菌、组织胞浆菌、曲霉属的抗菌活性强，但对镰刀霉属及新生隐球菌抗菌活性弱，对唑类及两性霉素 B 耐药的念珠菌有效，对念珠菌属具有杀菌作用，对曲霉属具有抑菌作用。 目前棘白菌素耐药的报道较少．主要有 Fksl 基因突变，Fkslp 和 Rholp 是 (1，3)-β-D- 葡聚糖合成酶的 2 个亚基，Fksl 基因突变后，真菌对棘白菌素类的敏感性降低，可导致交叉耐药；其次，在较高药物浓度下，真菌会出现异常生长，菌体细胞增大，丝状结构缺乏并出现异常隔膜，细胞壁 (1，3)-β-D- 葡聚糖含量降低 2.7-7.8 倍，而几丁质含量增高 4-6.6 倍，出现耐药；还可能与真菌细胞壁的外排泵系统耐药、cdr2p 基因与卡泊芬净的最低抑菌浓度值增高及 cdrlp 基因有关。 二、主要适应证及不良反应 棘白菌素类作为念珠菌菌血症、念珠菌性食管炎、侵袭性念珠菌病、非中性粒细胞减少患者经验治疗的一线用药，其临床疗效不亚于氟康唑和两性霉素 B，是其他抗真菌药物治疗无效（如骨关节、播散性念珠菌病）或不能耐受的侵袭性曲霉病治疗的二线用药。 对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌也有抑菌活性，成为耐氟康唑非白色念珠菌感染的重要治疗药物；联合其他抗真菌药物治疗曲霉感染有很好的前景；造血干细胞移植 (HSCT) 伴中性粒细胞减少患者预防念珠菌感染首选米卡芬净；最新欧洲临床微生物和感染性疾病学会 (ESCMID) 指南中提示，卡泊芬净还可治疗非中性粒细胞减少患者念珠菌引起的肾盂肾炎、视网膜炎、眼内炎、脑膜炎及内膜炎等；卡泊芬净和米卡芬净可用于成人、青少年和儿童患者，阿尼芬净尚未批准用于 18 岁以下患者。 人体细胞无细胞壁结构，因此棘白菌素类具有高效低毒的特点，其耐受性好，不良反应报道少，主要有肝功能异常、皮疹、腹部不适伴恶心、面部浮肿、头痛、静脉炎、低血钾、高胆红素血症、瘙痒及低血压等。有些不良反应是由药物输液速度或由组胺介导引起的，输液速度低于 1.1 mg/min、延长输液时间 (60 min) 或抗组胺药物治疗后，不良反应消失，无需停药。 三、药代动力学 棘白菌素类分子量大，口服生物利用度低，只能静脉给药；其组织分布广泛，如肝、肾、胃肠道、肺及脾等，不易渗人中枢神经系统和眼睛；与血浆蛋白结合率高，影响药物的分布和抗菌作用；消除半衰期 (t1/2) 均9h，适合每日 1 次给药，卡泊芬净的血浆清除主要受药物分布的影响，不受药物代谢和排泄的影响。 卡泊芬净日剂量在 5-100 mg 时呈线性药代动力学特征，随着给药次数的增加，累积剂量逐渐增高而呈非线性特征；米卡芬净日剂量在 12.5-200 mg 时呈线性药代动力学特征，未发现重复给药后的蓄积效应，给药 4-5 d 可达到稳态血药浓度；阿尼芬净日剂量在 15-130 mg 时呈线性药代动力学特征，分布较快，首剂后可达到稳态血药浓度。卡泊芬净的血药浓度受体重、血浆白蛋白影响，在体重 7523.6 g/L 时血药浓度较高；体重 66.3 kg 时米卡芬净的清除将增大 50%。 棘白菌素类不是细胞色素 P450（CYP450）和 P- 糖蛋白的底物、抑制剂或诱导剂，药物相互作用少。卡泊芬净主要在肝脏和血浆中代谢，经水解和（或）N- 乙酰化等缓代谢为无活性代谢物。利福平、奈韦拉平、依法韦仑、卡马西平、苯妥英钠和地塞米松可降低卡泊芬净的血药浓度，环孢霉素可使其药时曲线下面积 (AUC) 增加 35%，卡泊芬净可使他克莫司的 AUC 减少 20%。 米卡芬净在肝脏分别经芳香基硫酸酯酶和儿茶酚 -O- 甲基转移酶代谢后，再经 CYP3