药物动力学生物利用度与生物等效性课件.pptxVIP

狭义的生物利用度（吸收程度）的药动学定义有以下两种 （一）绝对生物利用度 定义：血管外途径给药的待测制剂的AUC和该药物静注后的AUC两者之比值。 （4.1）;（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。 研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究，确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治疗上等效。 ;血药浓度 ;表4-1 药物治疗有效血药浓度;表4-2 部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度;四、生物利用度计算的校正 药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变化密切相关，包括代谢酶的诱导与抑制。 ;目前较常用的是半衰期（t1/2）校正法，kwan-Till校正法和剂量校正法。;（二）半衰期校正法 Dost面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLb（4.37） 根据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知 （4.38） （4.39） ;在药物动力学生物利用度的测定时，其静注剂量和非血管给药途径剂量，或者受试制剂与标准制剂的剂量均可人为控制令其相等。但通常不可能保证两种处理后，其药物在体内的消除完全相等。即（CLb）t和（CLb）s可能因环境变化或时间变化而发生较大的改变。此时： （4.40）;第二节 兽药生物等效性 一、基本概念 近年来，兽药生物等效性（Veterinary drug bioequivalence）的评价已越来越引起全世界特别是欧美等国的兽药管理和监测部门的关注。在美国药品管理法规中说明，两种药物产品或制剂的生物利用度（Bioavailability）相等时，即这两种药物制剂的生物等效性相同。 ; 从药剂学上讲，两者是药剂等效剂（Pharmaceutical Equivalents），两者又是药剂替换剂（Pharmaceutical Alternatives）。药剂等效剂的定义为同一剂型中含有等量的同一活性组分的产品，并不要求有相同的非活性成分，它应符合该剂型的一般要求或其他质量标准如强度，纯度，均匀性，崩解时间或溶解速率。药剂替换剂是指含有相同的治疗活性药物分子或前体的不同剂型或制剂。; 对药物的生物等效性进行定义都是依据一个基本假设，如果药物的吸收速率和吸收程度相同，则药物在血浆中的浓度与时间的曲线也相同，则可以推论，生物利用度相同某种药物的两种不同制剂所产生的治疗作用或者是毒副作用的也必然相同。;在实际工作中要求进行生物等效性研究的情况有如下几种： 治疗指数较窄的药物产品，即半数致死量与半数有效量的比值小于2，或者血液中最小中毒浓度与最小有效浓度之比小于2； 根据药物的理化特性，对某些药物的不同剂型要求测定其生物等效性，其中包括在水中溶解度很小（5mg/ml）的药物； 应用法定方法测定药物的溶解速率，在30分钟内溶解小于50%的药物； 有效组份的多晶型及溶剂化物药物； 药物产品中的赋形剂较多，与主要有效成份间的比例大于5的药物； 存在特殊吸收部位或者吸收部位被利用的药物少于50%的药物； 在吸收时，药物在肠壁及肝脏中迅速发生生物转化，或者肠道中不稳定，需要专门制成包衣或制成一定制剂或剂型的药物。;二、确定药物的生物等效性的试验方法 通常比较同一药物的两种不同制剂的生物等效性包括四种试验类型： ①体外溶解试验； ②确定原药或其活性代谢物血药浓度与时间函数关系的药物动力学试验； ③确定原药或其活性代谢产物的作用强度与时间函数关系的药效动力学试验； ④临床治疗结果试验（Clinial end-points）。;（一）溶解试验 假设药物溶解是一个限速过程，药物的吸收又非剂量依赖型，那么固体剂型特别是片剂的溶解时间就是影响药物在胃肠道内吸收的主要因素。此时如果两种剂型的溶解时间有显著性差异，则表明它们不具有生物等效性。 测定药剂溶解速率的方法有Levy’s烧杯法、篮架装置Pernarowski法及膜滤法。由美国药典（USP）提出的转篮法对有关药物规定了测定的温度、溶解的介质（如蒸馏水、人工胃液、人工肠液）、篮子的转速（60-150rpm）、终止时药物溶解的百分率，这些条件是根据药物的内在性质及溶解特性来确