药物代谢及其动力学与新药开发1课件.ppt

2.1 药物代谢的种属差异 2.酶抑作用的种属差异 竞争酶活性中心； 与酶发生非竞争性抑制作用； 酶结构自身破坏； 同似物的竞争作用。 以竞争抑制作用最普遍。竞争力取决于底物Km值；抑制剂解离常数；酶周围抑制剂浓度。 2.1 药物代谢的种属差异 3.性别双态性 生长激素的性别双态性分泌调节肝细胞色素P450的表达。 与性别有关的药物代谢差异存在于鼠、狗、人、猴等。氯氮卓的清除率男性高于女性，地西泮和去甲地西泮则相反。 与性别有关的药物代谢的差异与月经周期性激素及口服避孕药有关。 2.2种属与组织特异性 1.种属特异性毒性 乙酰氨基酚毒性与活性代谢物数量及肝脏GSH数量有关。但乙酰氨基酚 rats体内半衰期比mice长2-3倍。200-300mg/kg可引起mice肝毒性，rats则要 1500mg/kg。 血浆乙酰氨基酚及其葡萄糖醛酸、硫酸络合物浓度与毒性缺乏相关性。 给予苯巴比妥，rats、mice半衰期很小改变，但肝毒性增加。 2.2种属与组织特异性 　　正常代谢能力：乙酰氨基酚治疗剂量时，主要代谢产物与葡糖醛酸形成络合物，很少被微粒体混合功能氧化酶代谢，耐受性良好；过量时(单剂10-15g)，超过其正常代谢能力，N-OH代谢物不可逆地使肝细胞蛋白质发生乙酰化、芳香化和酰化作用。 　　GSH解毒能力：毒性代谢物由细胞内GSH解毒，过量时GSH储备耗竭，解毒功能饱和。饮酒或接受苯巴比妥治疗者，毒性代谢物生成增加。 2.2 种属与组织特异性 2.部位特异性毒性 2-萘胺、4-氨基联苯膀胱癌的主要诱因. 2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑（4，5，6） 吡啶于肝内转化为N-OH-N-糖苷代谢物，经胆 汁排泄进入小肠后在细菌β-糖苷酶作用下释 出致癌物羟胺，引起结肠癌。 肾脏富含r-谷胺酰转肽酶。溴苯→2-溴- （2-glutathion-S-yl）氢醌→ 2-溴-(2- cystein-S-yl) 氢醌→肾毒性。 2.3立体选择性和毒性 3.立体选择性毒性 药效动力学，由特异性酶或受体间的相互作用决定； 药代动力学，由作用部位药物浓度决定。 对映体存在药效和药动学差异，而存在立体选择性毒性。 环磷酰胺：磷原子上有一个手性中心，临床以外消旋体应用。 R- （-）型对鼠ADJ/PC6细胞治疗指数为S- （+）型的2倍。 巴比妥类：后效应从轻度震颤到癫痫发作。S-（+）引起广泛震颤, R-（-）型较少震颤作用，主要用于麻醉前给药。 3 药物代谢及药代动力学与药物开发 药物代谢的离体研究 药物吸收的离体研究 蛋白结合的离体研究 3.1 药物代谢的离体研究 目的：确定代谢途径；鉴别药代酶；发现药物相互 作用 方法：利用动物、人体组织、器官、细胞及生物分 析、分子生物学技术 优点：在某种程度上可反映活体药物代谢模式；有 助于预测某些相互作用；有助于选择进行毒 理研究的种属动物。 不足：有一定局限性；肝脏切片，介质与细胞接触 不充分；细胞分离、培养过程中酶活性发生 改变。 3.1药物代谢的离体研究 1.确定代谢途径 研究方法 酮体酚：鼠肝细胞氧化作用；兔肝细胞氧化作用，葡萄糖醛酸化作用，硫酸化作用；人肝细胞还原作用，葡萄糖醛酸化作用，硫酸化作用。 联苯：人、狗，而非鼠，肝细胞研究氧化作用和络合作用比肝切片研究低。肝细胞在培养24h内，细胞色素P450酶含量丢失明显。 3.1药物代谢的离体研究 药物或底物浓度 药物（底物）浓度不同，代谢途径可能发生改变。 安定：治疗浓度（2-4uM）N-甲基化作用为主要代谢途径； 高于100uM，3-羟基化作用为主要代谢途径。 3.1药物代谢的离体研究 2.鉴别药代酶 分子生物学技术及抗体、探针底物的开发利用，使药代酶实现了分子水平的研究，使体内、体外特异同功酶的分离、纯化、鉴别成为可能。 研究方法：运用微粒体选择性抑制剂； 阐述以cDNA矢量系统为基础的催化活性； 酶标志物与某种活性的相关性； 微粒体催化活性的免疫抑制作用； 纯化酶异构体的催化活性。 3.1药物代谢的离体研究 药物代谢存在立体选择性 华法林：6-17-羟基代谢具有立体选择性。 人：S-型[CYP2C9] S-7-羟基华法林（大 量）+ S-6-羟基华法林（少量）； R-型 [CYP1A2和CYP2C19]R-6-羟基华法林