镇静催眠药重点课件.ppt

第二章 镇静催眠药; 镇静催眠药（Sedative-hypnotics）;第一代 ：溴化钠、水合氯醛、巴比妥类 第二代 ： 苯二氮卓类 第三代：　非苯二氮卓类GABA受体激动剂 　　　　　　(唑吡坦、佐匹克隆) ;第一节.苯二氮 类 Benzodiazepines; ①镇静催眠作用:比巴比妥类弱，对焦虑所致的失眠 有特效。 ②抗焦虑 ③抗癫痫 ④中枢肌肉松弛 ⑤抗惊厥 毒副作用:成瘾性、记忆障碍、精神和运动功能损害 毒副作用、成瘾性比巴比妥类小，安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比妥类镇静催眠药物 ;二.苯二氮 类结构类型; R1 R2 R3 R4; 1、2或4、5位并联杂环， 稳定性↑，作用时间延长 与受体的亲和力↑ ，作用↑  ①１、２位并联三氮唑;② １、２位并联二氮唑;③４、５位并联四氢噁唑环，  体内代谢,生成4,5位双键,产生药效 ------前体药物;④ 以噻吩代替苯环，保留安定作用;三.作用机制:作用于GABA系统: ;?GABA （?－氨基丁酸） :中枢神经抑制性递质 ?作用于GABA受体，使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 ;?苯二氮卓类药物（BＺS）与ＢＺS－Ｒ结合时， 　增强GABA受体与GABA的亲和力 ? 使Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制 ;四.构效关系（SAR）;2.B环是活性必需结构 ? 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、 环丙甲基等基团 ? 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 ? 3位引入羟基使毒性下降 ? 4, 5位双键饱和，活性下降 ? 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ? 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高稳定性和活性 ;3.C环是活性必需结构 ? 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ?其他取代基无论引入到3’或4’位，均使活性降低; 五.苯二氮卓类药物的体内代谢; 六.典型药物:地西泮 ;1.性质:　　遇酸或碱液，水解 P79;体内的水解与开环 ;2.合成 ;-HCl;奥沙西泮:地西泮的代谢物  C-3为手性中心，具旋光;右旋体的作用 左旋体;水解产物:芳伯氨基→重氮化-偶合反应;第二节.非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 　　;一.吡咯酮类佐匹克隆 Zopiclone：短效催眠 ;二.咪唑并吡啶类;三．内源性促睡眠物质;第三节.抗癫痫药;3.抗癫痫药作用机制;(2).调节离子通道; 抗癫痫药:主要用于防止和控制癫痫发作， 不能根治癫痫。 镇静药: 能抑制过度兴奋的神经中枢， 防止癫痫发作。 ;4.抗癫痫药结构类型：;二.巴比妥类 及其同型物 （Barbiturates ）;名称 ;名称 ;２．作用和作用机制;3.构效关系(SAR);（1）.酸性解离常数对药物作用的影响：;pKa 3.75;为什么巴比妥酸无活性？;为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？;(2).脂水分配系数对药物作用的影响;脂水分配系数与药效的关系：;巴比妥类:lgP值≈2.0;（3）.体内代谢与药物作用时间的关系 5-位取代基为直链烷烃或苯,不易氧化消除, 作用时间长 5-位取代基为支链烷烃或不饱和烃,氧化代谢迅速, 作用时间短;若R1(R2)=H则无活性， 为2-5 碳链的取代基 或有一苯基有活性， R、R1的总碳数为4-8最好;4.苯巴比妥的性质;①.酸性;钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀 H2CO3　的pKa 值　3.9，6.35 巴比妥类的pKa 7～?? ;②.水解性;③.特征反应 (1) 与CuSO4—Py溶液反应，显紫色; 含量测定;(2)与AgNO3作用 白色银盐沉淀; 定性;5.苯巴比妥的合成;6.巴比妥类同型抗癫痫药;三.乙内酰脲类及其同型物;典型药物:苯妥英钠;3.苯妥英钠性质;②碱性溶液中水解，放出氨气;③苯妥英的氨水溶液与硝酸银反应，生成白色沉淀 ④与吡啶硫酸铜试液反应,显蓝色（巴比妥类显紫色) (含硫巴比妥类显绿色） ;4.合成;四.二苯并氮杂卓类：(亚氨氏类） ;代谢:;五.脂肪羧酸类：;GABA体内生物合成及代谢;六.GABA 类似物;③卤加比(普罗