增殖与阻断Hsp90伴侣功能的关系-中国药理学通报.PDFVIP

·14· Bulletin2008 中国药理学通报ChinesePharmacologicalJan；24(1)：14～9 ◇论 著◇ 新生霉素抑制HL-60／Bcr．Abl细胞 增殖与阻断Hsp90伴侣功能的关系 吴丽贤，许建华，张昆仲，温彩霞，黄秀旺 (福建医科大学药理系，福建医科大学临床药理研究所，福建福州350004) 中国图书分类号：R329．24；R329．25；R341；R733．702．2； R 979．19 977．3；R 分子伴侣，其已确定的客户蛋白(client protein)超过 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2008)Ol一0014—06 摘要：目的研究新生霉素(novobiocin，NB)对HL-60／Bcr— 的靶点，是因为它的许多客户蛋白是细胞增殖信号 Abl细胞的作用，并探讨该作用是否与Bcr—Abl水平和热休 通路中的重要分子，与肿瘤密切相关。Hsp90的N． 克蛋白90(Hsp90)分子伴侣的功能有关。方法用蛋白免 端和C．端都能与辅伴侣或ATP相互作用，从而调节 疫印迹法检测Bcr—Abl的含量，采用免疫共沉淀的方法研究 其伴侣的活性¨0’¨J。近来研究表明Hsp90抑制剂 Hsp90分子伴侣的功能。先将Bcr-Abl与其分子伴侣共沉淀 有多类，如作用于Hsp90N一端ATP结合区域的GA 下来，然后用免疫印迹法检测沉淀物中与Bcr．Abl结合的 和其衍生物17一AAG；作用于Hsp90C．端二聚化区域 Hsp90和Hsp70含量变化。应用蛋白酶体抑制剂ALLnL研 究Bcr—Abl降解的途径。结果NB能降低HL-60／Bcr—Abl 组蛋白去乙酰化酶和蛋白酶体抑制剂¨1。 细胞中Bcr—Abl的蛋白水平，NB使Bcr—Abl与Hsp90和 Hsp70的结合减少，促进蛋白酶体降解Bcr．Abl蛋白，ALLnL 处理后NP-40insoluble部分Bcr—Abl蛋白水平提高。结论体相互易位形成的，该基因编码的Bcr．Abl蛋白具 该研究证明NB通过于扰Hsp90伴侣功能，减少Bcr,Abt与 有很强的酪氨酸激酶(PTK)活性，扰乱了正常的信 Hsp90和辅伴侣的结合，从而促进蛋白酶体降解Bcr—Abl蛋 号转导，不仅是慢性粒细胞白血病(CML)发病的分 白，最终抑制HL-60／Bcr—Abl细胞增殖。 子学基础，也是CML对多种化疗药物产生耐药的主 关键词：新生霉素；Bcr—Abl蛋白；热休克蛋白90；分子伴侣 之一，因此抑制Hsp90的分子伴侣功能就很有可能 Hsp90具有促进新合成的蛋白和变异蛋白折叠 同时阻断Bcr—Abl激活的多条信号传导通路。An 的功能，该功能受Hsp90与辅伴侣相互作用和 收稿日期：2007—08一Ol，修回日期：2007—10—09 的一种“客户”蛋白，它需要与Hsp90／p23伴侣复合 基金项目：国家自然科学基金资助项目(N30472187)；物结合，才能获得稳定性，进而发挥抗凋亡、诱导耐 福建省自然科学基金资助项目(NoC0610025)；福建省属