黄酮类一氧化氮供体型衍生物的合成及抗糖尿病血管并发症研究-药理学专业毕业论文.docxVIP

ffrrll ffrrll f rl rl f rllll l IllllI Y1 91 7987 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名：绛些耋 日期：丛生年』月旦日 学位论文版权使用授权书 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文， 允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内 容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科 学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》， 并通过网络向社会公众提供信息服务。 期：趔年．五月上日 博士学位论文 博士学位论文 中文摘要 摘要 第一部分一氧化氮供体型黄酮衍生物的合成 研究背景 黄酮化合物是以C6．C3．C6结构为基本母核的一类广泛存在于植 物中的天然多酚类有机化合物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗衰老、抗过 敏、抗炎症等多种生物活性。近年来，黄酮类化合物一直是国内外研 究开发先导化合物和生物活性成份的热点。 一氧化氮(Nitric oxide，NO)是机体重要的气体信息分子，具 有多种生物学效应。在机体多种生理功能的调节中发挥重要作用，如 抑制中性粒细胞趋化、聚集、黏附；抑制平滑肌细胞的增殖和迁移； 促进内皮细胞生长；抑制低密度脂蛋白氧化和氧化型低密度脂蛋白对 内皮细胞的毒性；抑制单核细胞和血小板黏附于血管壁等多种生理作 用。在许多慢性疾病(如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等)的早期 即存在血管内皮细胞损伤，NO生成减少和或生物利用下降，此时补 充外源性No可平衡机体某些重要的生理功能而达到治疗疾病的目 的。 方法 基于多靶点药物设计理念，即提高疗效和(或)改善安全性的总 体目标，我们采用拼合方法设计合成了几类白杨素及芹菜素偶联不同 一氧化氮供体的衍生物，期望这几类新型化合物，既保留原有母体化 合物的药理作用，又能释放NO，发挥NO的生理调节作用，这两部分 博士学位论文 博士学位论文 中文摘要 发挥协同或增效的作用，使新化合物较之母体化合物更有效更安全。 合成路线是以白杨素或者芹菜素为母核，将不同类型的NO供体 通过不同的中间链(如酯基连接链)与白杨素或者芹菜素偶联，得到 不同类型的新化合物，其中NO供体包括硝酸酯类和呋咱氮氧化物两 类。 勿七甲当日木 设计合成得到一氧化氮供体型黄酮(白杨素或芹菜素)的新型衍 生物共3种不同类型5系列共18个未见文献报道的新化合物，其中 包括硝酸酯类一氧化氮供体型芹菜素衍生物1个系列共3个化合物， 呋咱氮氧化物一氧化氮供体型白杨素衍生物2个系列共6个化合物， 有机硝酸酯类一氧化氮供体型白杨素衍生物2个系列共9个化合物， 所有目标化合物结构均由核磁共振氢谱、质谱等表征确认其结构。 结论 基于多靶点药物设计理念，采用拼合方法设计合成白杨素及芹菜 素偶联不同一氧化氮供体衍生物的方法是可行的。 关键词：一氧化氮供体，白杨素，芹菜素，衍生物，硝酸酯，呋咱 第二部分一氧化氮供体型黄酮衍生物体外抗糖尿病血管 并发症研究 研究背景 糖尿病是以长期血糖水平升高为基本病理改变的代谢紊乱性疾 Ⅱ 博士学位论文 博士学位论文 中文摘要 病，且伴有多脏器损害。糖尿病血管并发症是糖尿病致死致残的主要 原因。糖尿病(Diabetes mellitus，DM)血管并发症包括微血管病变 (糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变等)和大血管病 变(高血压、缺血性心脏病、脑血管病、外周血管病变等)。糖尿病血 管并发症发病机制复杂，1966年发现多元醇通路及其活性增强在糖 尿病周围神经病变发病中的作用，首次揭示了糖尿病血管并发症的分 子机制。随后，人们相继发现了非酶糖基化终产物(AGEs)增加、 蛋白激酶C(PKC)活性增强及氨基己糖通路活化与糖尿病血管并发 症发病有关。但是，临床上对这些通路分别予以抑制却未取得预期的 试验结果。Brownlee教授于2004年提出糖尿病并发症发病的统一机 制学说，认为经典的多元醇途径、AGEs途径、PKC途径和己糖胺途 径均是高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多的结果，然而临 床上单纯抗氧化